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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.9.2011.tde-14092012-101247
Documento
Autor
Nome completo
Mônica Testoni Cardozo
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2011
Orientador
Banca examinadora
Moreno, Fernando Salvador (Presidente)
Barbisan, Luis Fernando
Folgueira, Maria Aparecida Azevedo Koike
Ong, Thomas Prates
Scolastici, Clarissa
Título em português
Expressão gênica diferencial de lesões pré-neoplásicas hepáticas de ratos Wistar tratados com o quimiopreventivo β-ionona (βI): receptores nucleares como alvos moleculares do composto bioativo de alimentos
Palavras-chave em português
Alvos moleculares
Beta-ionona
Expressão gênica
Hepatocarcinogênese
Quimioprevenção
Receptores nucleares
Resumo em português
A β-ionona (BI) é um isoprenóide que apresenta atividade quimiopreventiva durante a fase de promoção da hepatocarcinogênese. O presente trabalho teve como objetivo avaliar a expressão de genes modulados pela BI envolvidos na quimioprevenção durante a fase de promoção da hepatocarcinogênese induzida pelo modelo do "Hepatócito Resistente" (RH). Ratos Wistar machos foram submetidos ao modelo do RH e tratados durante 4 semanas consecutivas com BI (16 mg/100 g de p.c.) ou óleo de milho (OM) (0,25 ml/100 g de p.c.; grupo controle). O perfil da expressão de 1.176 genes foi analisado por macroarray no fígado dos grupos BI, OM e de ratos considerados normais (grupo N). A expressão gênica foi considerada aumentada, quando a razão de expressão foi ≥ 1,5 ou diminuída, quando ≤ 0,5. Aplicou-se análise hierárquica de clustering e classificação ontológica dos genes diferencialmente expressos. A expressão gênica foi validada por RT-PCR do tipo "duplex", utilizando-se tecido hepático microdissecado de: lesões pré-neoplásicas persistentes (pLPN) ou em remodelação (rLPN) e de regiões ao redor das LPN (surrounding). Um total de 133 e 32 genes foi considerado diferencialmente expresso entre os grupos OM (em relação ao N) e BI (em relação ao OM), respectivamente. Trinta e sete por cento dos genes diferencialmente expressos no grupo BI vs OM referiam-se a receptores celulares. Destes, 4 genes codificantes para receptores nucleares foram identificados como possíveis alvos da BI na quimioprevenção da hepatocarcinogênese: RXRα (receptor X de retinóide α), RARβ (receptor de ácido retinóico β), COUP-TFI (chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factor I) e Nur77 (nuclear receptor 77). Em comparação ao grupo OM, a expressão de RXRα e RARβ foi maior (p<0,05) especificamente em pLPN e rLPN do grupo βI, respectivamente. Em comparação ao grupo N, Nur77 apresentou maior (p<0,05) expressão no surrounding e nas rLPN do grupo OM. Por outro lado, a expressão de Nur77 em rLPN foi menor (p<0,05) no grupo BI do que no OM. Comparada ao grupo N, a expressão de COUP-TFI foi maior (p<0,05) no grupo OM, tanto no surrounding das LPN como nas pLPN e rLPN. Em comparação ao grupo OM, a expressão de COUP-TFI foi menor (p<0,05) no grupo BI, especificamente nas pLPN e nas rLPN. Os resultados sugerem que os receptores nucleares RXRα, RARβ, Nur77 e COUP-TFI representam alvos moleculares da BI relevantes para a quimioprevenção da hepatocarcinogênese em ratos.
Título em inglês
Differential gene expression of hepatic pre-neoplastic lesions of rats treated with the chemopreventive β-ionone (I): nuclear receptors as molecular targets of bioactive compound foods
Palavras-chave em inglês
Beta-ionone
Chemoprevention
Gene expression
Hepatocarcinogenesis
Molecular targets
Nuclear receptors
Resumo em inglês
β-ionone (BI) is an isoprenoid which has chemopreventive activity during the promotion phase of hepatocarcinogenesis. This study aimed to evaluate the expression of genes modulated by BI involved in chemoprevention during the promotion phase of hepatocarcinogenesis induced model of "Resistant Hepatocyte (RH). Male Wistar rats were submitted to the RH model and treated for 4 consecutive weeks with BI (16 mg/100 g bw) or corn oil (CO) (0.25 ml/100 g bw, control group). The expression profile of 1,176 genes was analyzed by macroarray in the liver of groups BI, CO and normal rats (group N). Gene expression was considered increased when the expression ratio was 1.5 or decreased when 0.5. Hierarchical clustering analysis and ontological classification of differentially expressed genes were applied. Gene expression was validated by RT-PCR "duplex", using microdissected hepatic tissue from: persistent pre-neoplastic lesions (pPNL) or remodeling pre-neoplastic lesions (rPNL) and regions around the PNL (surrounding). A total of 133 genes and 32 were considered differentially expressed between the two groups (CO to N) and BI (relative to CO), respectively. 37% of differentially expressed genes in group BI vs CO were related to cell receptors. Of these, four genes encoding for nuclear receptors have been identified as possible targets of BI in the chemoprevention of hepatocarcinogenesis: RXR (retinoid X receptor α), RARβ (retinoic acid receptor β), COUP-TFI (chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factor I) and Nur77 (nuclear receptor 77). Compared to CO group, the expression of RXRα and RARβ was higher (p <0.05) specifically in pPNL and rPNL of BI group, respectively. Compared to the group N, Nur77 showed higher (p <0.05) expression in the surrounding and rPNL of CO group. The expression of Nur77 in rPNL was lower (p <0.05) in BI than the CO group. Compared to N group, the expression of COUP-TFI was higher (p <0.05) in CO group (surrounding, pPNL and rPNL). Compared to CO group, the expression of COUP-TFI was lower (p <0.05) in BI group, specifically in the pPNL and rPNL. The results suggest that the nuclear receptors RXRα, RARβ, Nur77 and COUP-TFI represent relevant molecular targets of BI in the chemoprevention of hepatocarcinogenesis in rats.
 
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Data de Publicação
2013-05-16
 
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