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Thèse de Doctorat
DOI
10.11606/T.9.2016.tde-05022016-115903
Document
Auteur
Nom complet
Raquel Santana da Cruz
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2016
Directeur
Jury
Ong, Thomas Prates (Président)
Barbisan, Luis Fernando
Dagli, Maria Lucia Zaidan
Moreno, Fernando Salvador
Sawaya, Ana Lydia
Titre en portugais
Nutrição e origem fetal do câncer de mama: efeito da deficiência ou suplementação com zinco no período gestacional de camundongos na suscetibilidade da progênie à carcinogênese mamária
Mots-clés en portugais
Câncer de mama
Epigenética
Nutrigenômica
Programação fetal
Zinco
Resumé en portugais
O câncer de mama é um importante problema de saúde pública, sendo o mais frequente em mulheres no mundo. A alimentação influencia diretamente o desenvolvimento do câncer de mama. Assim, por exemplo, dietas ricas em ácidos graxos poliinsaturados ômega 3 (AGPI ω-3), flavonóides, vitaminas A e E, bem como em minerais, incluindo selênio e zinco, têm sido associadas a redução de risco desta neoplasia. Neste contexto, zinco tem-se destacado por regular mecanismos celulares e moleculares como reparo de DNA, controle de ciclo celular e controle de fatores transcricionais. Uma hipótese pouco descrita na literatura, ainda que biologicamente plausível, aponta a origem do câncer de mama já na vida intrauterina, período em que a glândula mamária estaria mais suscetível à influência da alimentação e níveis hormonais maternos. A dieta materna no período gestacional parece ter importante influência na modulação do ambiente intrauterino e, consequentemente, na programação do risco de desenvolvimento do câncer de mama na progênie. Assim, fatores dietéticos e níveis hormonais poderiam induzir modificações na morfologia da glândula mamária durante as fases iniciais do desenvolvimento, alterando, assim, o risco para o desenvolvimento do câncer de mama. Do ponto de vista molecular, a modulação inadequada do epigenoma no início da vida pode ter implicações para os descendentes ao longo da vida, modificando a suscetibilidade ao risco de doenças crônicas não transmissíveis, incluindo o câncer de mama. Sugere-se que a exposição, durante o período fetal, ao zinco parece também modular a suscetibilidade ao desenvolvimento de doenças crônicas não transmissíveis. Dessa forma, propôs-se avaliar se o zinco representa fator dietético que modula o risco de câncer de mama já no início da vida. Camundongos fêmeas C57BL/6 foram expostas, durante a gestação, a dieta controle (AIN-93G; grupo CO); dieta deficiente em zinco (8 ppm; grupo ZND) e dieta suplementada com zinco (45 ppm; grupo ZnS). Neoplasias mamárias foram induzidas na prole feminina com 6 semanas de idade com a administração subcutânea de 15 mg de medroxiprogesterona, seguida pela administração oral de 1 mg 7,12-dimetilbenz [a] antraceno uma vez por semana durante 4 semanas. As glândulas mamarias da prole feminina com 7 semanas de idade não iniciadas, de todos os grupos, foram usadas para análise morfológica, proliferação celular, apoptose e análise molecular. Em relação a prole feminina do grupo CO, a do ZnS apresentou aumento (p<0,05) da incidência final de neoplasias mamária, proliferação celular (Ki67) e apoptose. A expressão da proteína p21 foi maior (p=0,06) no grupo ZnS em relação ao grupo CO. Em relação a prole do grupo ZnD, ZnS apresentou maior (p<0,05) nível de expressão da proteína p53. Sem diferença (p>0,05) em relação a estas variáveis entre o grupo CO e ZnD. Em relação a prole femina do grupo CO, ZnS apresentou aumento (p=0,08) marginal da expressão dos genes RASSF1 e STAT3. Em relação a prole feminina do grupo ZnD, ZnS apresentou maior (p=0,02) expressão de ZPF382. H3K9me3 e H4K20me3 foram regulados positivamente (p<0,05) na glândula mamária da prole feminina do grupo ZnD em relação aos grupos CO e ZnS. A suplementação com zinco, mas não a deficiência, no início de vida foi associado com aumento da susceptibilidade de câncer de mama na vida adulta.
Titre en anglais
Nutrition and fetal origin of breast cancer: effect of zinc deficiency or supplementation during gestational phase of mice on offspring's susceptibility to mammary carcinogenesis
Mots-clés en anglais
Breast cancer
Deficiency
Epigenetic
Programming
Supplementation
Zinc
Resumé en anglais
Breast cancer is an important public health problem, representing the main cause of women death worldwide. Dietetic factors, such as omega-3 fatty-acids, flavonoids, vitamins A and E, and micronutrients have been associated with the reduction of breast cancer risk. Zinc is a micronutrient of remarkable importance for health, essential for several cellular mechanisms, which may influence the development of breast cancer through epigenetic mechanisms, among others. A hypothesis not frequently addressed in the literature, although biologically plausible, considers the fetal origin of breast cancer, a developmental stage in which the mammary gland would be more sensitive to the influence of maternal diet and hormone levels. The maternal diet during pregnancy seems to have significant influence in the modulation of the intrauterine environment and, consequently, in programming the risk of development of breast cancer in offspring through the induction of morphological and molecular changes. The inadequate modulation of the epigenome in early life may have implications for the offspring throughout life, modulating the susceptibility to the risk of chronic diseases, including breast cancer. The exposure during the fetal period, to zinc, seems also to modulate the susceptibility to the development of chronic diseases, such as cardiovascular diseases and renal dysfunctions. Thereby, it would be interesting to evaluate the effects of zinc deficiency or supplementation in maternal diet during pregnancy period in the susceptibility of breast cancer in offspring. In this context, we propose to evaluate if zinc is a dietary factor that may modify the risk of breast cancer during early life, by modulation of morphological, molecular and epigenetic events. C57BL/6 female mice consumed during pregnancy control diet (AIN-93G; CO group); zinc-deficient diet (8 ppm; ZnD group) and zinc-supplemented diet (45 ppm; ZnS group). Mammary tumors were induced by subcutaneous administration of 15mg of medroxyprogesterone to 6-week-old female offspring, followed by oral administration of 1mg 7, 12-dimethylbenz[a]anthracene once-a-week for 4 weeks. Non-initiated mammary glands of 7-week-old female offspring from all groups were used to morphological, cell proliferation, apoptosis and molecular analysis. Compared to CO group offspring, ZnS presented increased (p<0.05) mammary tumor incidence, cell proliferation (Ki67) and apoptosis. Expression levels of p21 protein was higher (p=0.06) in ZnS compared to the CO group. Compared to ZnD group offspring, ZnS showed higher (p<0.05) expression level of p53 protein. There were no differences (p≥0.05) concerning these variables between CO and ZnD group. Compared to CO offspring group, ZnS also showed marginal increased (p=0.08) expression of RASSF1 and STAT3 genes. Compared to ZnD offspring group, ZnS showed higher (p=0.02) expression of ZPF382. H3K9me3 and H4K20me3 were upregulated (p<0.05) in the mammary gland of ZnD female offspring compared to CO and ZnS groups. Thereby, zinc-supplementation, but not zinc-deficiency, in early-life was associated with an increased susceptibility to breast cancer development in adulthood.
 
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Date de Publication
2016-03-01
 
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