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Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.9.2021.tde-03082021-113014
Document
Auteur
Nom complet
Adriana Gisele Hertzog da Silva Leme
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2021
Directeur
Jury
Cozzolino, Silvia Maria Franciscato (Président)
Cominetti, Cristiane
Jacob Filho, Wilson
Ong, Thomas Prates
Titre en portugais
Estado nutricional de indivíduos com Comprometimento Cognitivo Leve e Doença de Alzheimer em relação ao Selênio e sua associação com parâmetros que predispõem ao declínio cognitivo
Mots-clés en portugais
ApoE4
Comprometimento Cognitivo Leve
Doença de Alzheimer
Inflamação
Selênio
SELENOP
Resumé en portugais
A Doença de Alzheimer (DA) é a principal forma de demência e um dos grandes desafios no sistema de saúde do século 21. O Comprometimento Cognitvo Leve (CCL) é um estágio que antecede a DA e que compartilha algumas vias metabólicas em comum. A fisiopatologia da DA é caracterizada pela ampla morte neuronal e pela presença de placas neuríticas e emaranhados neurofibrilares, respectivamente relacionadas ao acúmulo de peptídeo beta amiloide (Aβ) em tecidos cerebrais e alterações no citoesqueleto que se originam da hiperfosforilação da proteína tau nos neurônios. Algumas linhas de evidência sustentam a hipótese de que o estresse oxidativo, nitrosativo e a inflamação tenham um papel importante na patogênese tanto do DA como do CCL. O selênio, mineral essencial ao ser humano, encontra-se incorporado ao sítio ativo de 25 selenoproteínas, das quais pelo menos um terço apresenta papel antioxidante, além de potencialmente modularem o sistema inflamatório. Deste modo, o estado nutricional adequado dos indivíduos relativo ao selênio, parece exercer efeito neuroprotetor, reduzindo o risco para o CCL e DA e retardando a progressão destas doenças. A entrega de selênio para o cérebro se dá pela interação da selenoproteína P (SELENOP) com o receptor de apolipoproteína E2 (ApoER2). A apolipoproteína E (ApoE) também interage com o ApoER2 no metabolismo de lipídeos. Assim, pode-se pensar que indivíduos portadores do polimorfismo do gene da apolipoproteína E ε4 (APOE ε4), o principal polimorfismo genético para o aumento no risco de desenvolvimento de DA, possam ter essa entrega de selênio prejudicada para o cérebro uma vez que os receptores ApoER2 dos portadores do polimorfismo de APOE ε4 são sequestrados para compartimentos intracelulares, sendo menos expressos na membrana plasmática e portanto diminuindo a interação com a SELENOP. Este trabalho teve por objetivo avaliar se a distribuição do selênio no plasma e líquor de indivíduos portadores de CCL e DA é afetada pelo alelo APOE ε4, avaliar se o estado nutricional do indivíduo em relação ao selênio afeta marcadores de assinatura biológica para DA (peptídeo beta amilóide, proteína tau e proteína tau fosforilada) e concentrações de citocinas inflamatórias. Para tanto, foram selecionadas amostras de plasma e líquor do banco de material biológico do Instituto de Psiquiatria da FMUSP, sendo 14 indivíduos do grupo CCL, 28 indivíduos do grupo DA e 28 indivíduos controles, de ambos os gêneros, com idade acima de 60 anos e residentes na cidade de São Paulo. Foram avaliados os seguintes marcadores: concentrações de selênio no plasma e líquor, concentrações SELENOP no plasma e líquor, citocinas inflamatórias, fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e marcadores de assinatura biológica para DA. Não foi evidenciada diferença entre os três diferentes grupos em relação ao selênio e a SELENOP da mesma forma que não houve influência do genótipo APOE ε4 nas concentrações de selênio e SELENOP, porém houve uma tendência de menores concentrações de selênio plasmático nos carreadores do alelo APOE ε4. Também houve uma tendência a uma menor pontuação nos testes MMSE e CAMCOG em indivíduos com menores concentrações plasmáticas de selênio. Não se evidenciou que o estado nutricional dos indivíduos em relação ao selênio influencie as concentrações de marcadores para assinatura biológica para DA e de citocinas inflamatórias, com exceção da IL-10 que apresentou correlação positiva com SELENOP plasmática. A partir desses resultados, conclui-se que o estado nutricional dos indivíduos relativo ao selênio parece não ter influencia significativa em aspectos do CCL e DA e que sua distribuição não é alterada pelo genótipo APOE ε4.
Titre en anglais
Nutritional status of subjects with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease in relation to selenium and its association with paramenters that predispose to cognitive decline
Mots-clés en anglais
ApoEε4
Inflammation
Mild Cogntive Impairment
Selenium
SELENOP; Alzheimer's Disease
Resumé en anglais
Alzheimer's disease (AD) is the main form of dementia and one of the major challenges in the healthcare system of the 21st century. Mild Cognitive Impairment (MCI) is a stage that precedes AD and shares common metabolic pathways. The pathophysiology of AD is characterized by extensive neuronal death, presence of neuritic plaques and neurofibrillary tangles, respectively related to the accumulation of amyloid beta peptide (Aβ) in brain tissues and changes in the cytoskeleton that originate from hyperphosphorylation of the Tau protein in neurons. Some lines of evidence support the hypothesis that oxidative, nitrosative stress and inflammation play an important role in the pathogenesis of both AD and MCI. Selenium, an essential mineral to humans, is incorporated into the active site of 25 selenoproteins, of which at least one third has an antioxidant role, in addition to its potential in modulating the inflammatory system. Therefore, the appropriate nutritional status related to selenium seems to exert a neuroprotective effect, reducing the risk for MCI and AD and decreasing the progression of these diseases. Selenium is delivered to the brain by the interaction of selenoprotein P (SELENOP) with the ApoE2 receptor (ApoER2). Apolipoprotein E (ApoE) also interacts with ApoER2 in lipid metabolism. Thus, it can be speculated that individuals that carry apolipoprotein E ε4 gene (APOE ε4), the main genetic polymorphism that increases the risk of AD, may have impaired selenium delivery to the brain since ApoER2 receptors of the APOE ε4 carriers are sequestered to intracellular compartments, being less expressed in the plasma membrane decreasing its interaction with SELENOP. This study aimed to assess whether the distribution of selenium in the plasma and CSF of subjects with MCI and AD is affected by the APOE ε4 allele, evaluate whether the nutritional status of selenium affects biological signature markers for AD (amyloid beta peptide, tau protein and phosphorylated tau protein) and to asses the concentrations of inflammatory cytokines. For this purpose, plasma and cerebrospinal fluid (CSF) samples were selected from the biological material bank of the Institute of Psychiatry of FMUSP, with 14 subjects from the MCI group, 28 from the DA group and 28 from control subjects, both genders, aged over 60 years and São Paulo residents. The following markers were evaluated: selenium concentrations in plasma and CSF, SELENOP concentrations in plasma and CSF, inflammatory cytokines, brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and biological signature for AD. There was no difference between the three different groups in relation to selenium and SELENOP; in addition, there was no influence of the APOE ε4 genotype on selenium and SELENOP concentrations, but there was a tendency towards lower plasma selenium concentrations in the APOE ε4 carriers. There was also a tendency for lower scores on the MMSE and CAMCOG tests in subjects with lower plasma selenium concentrations. It was not shown that selenium nutritional status influences the concentrations of biological signature for AD and inflammatory cytokines, with the exception of IL-10 which showed a positive correlation with plasma SELENOP. From these results, we concluded that selenium nutritional status does not seem to have a significant influence in aspects of MCI and DA and that its distribution is not altered by the APOE genotype ε4.
 
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Date de Publication
2021-08-05
 
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