A quimioprevenção do carcinoma hepatocelular (HCC) tem sido um campo de grande interesse devido aos tratamentos insuficientes e ao mau prognóstico da doença. O ácido butírico (AB), é um agente anticarcinogênico promissor em estudos de carcinogênese experimental. Entretanto, seu perfil farmacocinético desfavorável limita sua aplicação clínica. O ácido caprílico (AC) pode ser utilizado em formulações farmacêuticas para aumentar a absorção de outros compostos por via paracelular. Nesse sentido, um sistema de aporte de fármaco baseado em lipídios estruturados (EST) carreadores de AB pode consistir em uma potencial estratégia quimiopreventiva do HCC. Assim, este estudo tem como objetivo a produção de EST a partir de triacilgliceróis como a tributirina (TB), pró- fármaco do AB, e a tricaprilina (TC), fonte de AC, e a avaliação da sua atividade quimiopreventiva quando administrados continuamente durante as fases de iniciação e promoção inicial da hepatocarcinogênese. Os EST foram produzidos pela interesterificação enzimática de uma mistura TB/TC. Ratos Fischer-344 foram submetidos ao modelo do hepatócito resistente e tratados com controle isocalórico de maltodextrina (MD), TB, TC ou EST antes e durante o desenvolvimento das lesões pré- neoplásicas (LPN). Em comparação com o controle MD, o tratamento com EST reduziu (p<0,05) o número de nódulos macroscópicose e o número de pLPN. Os grupos tratados com TB, TC e EST apresentaram menores (p<0,05) índices de proliferação celular em comparação ao controle MD, e o grupo tratado com EST apresentou, ainda, menores índices de crescimento ajustado (p<0,05). Os animais tratados com TC, TB e EST apresentaram maiores (p<0,05) concentrações de AB por grama de tecido hepático em relação ao grupo MD. Por outro lado, ratos tratados com TC e EST apresentaram maiores (p<0,05) concentrações de AC por grama de tecido hepático em relação ao controle MD. Os animais dos grupos TB, TC e EST apresentaram cometas de comprimentos menores (p<0,05), quando comparados aos animais do grupo controle MD. Além disso, os grupos tratados com TB e EST apresentaram menores níveis de γH2AX (p<0,05) em relação ao grupo controle MD. O sequenciamento do RNA e as análises de bioinformática apontaram para modulação de vias relacionadas às espécies reativas de oxigênio e NRF2. As análises in vitro com células THLE5B (hepatócitos imortalizados) e Huh7 (células de HCC humano) confirmaram a atividade antioxidante dos EST. Assim, os resultados sugerem que a atividade quimiopreventiva dos EST está relacionada modulação das vias relacionadas ao metabolismo das espécies reativas de oxigênio e do NRF2 em ratos Fischer-344 tratados durante as fases de iniciação e promoção da hepatocarcinogênese.

Chemoprevention of hepatocellular carcinoma (HCC) has been a field of great interest due to insufficient treatments and poor prognosis of the disease. Butyric acid (AB) is a promising anticarcinogenic agent in experimental carcinogenesis studies. However, its unfavorable pharmacokinetic profile limits its clinical application. Caprylic acid (CA) can be used in pharmaceutical formulations to increase the absorption of other compounds via the paracellular pathway. In this sense, a drug delivery system based on structured lipids (EST) carriers of AB may be a potential chemopreventive strategy for HCC. Thus, this study aims to produce EST from triacylglycerols such as tributyrin (TB), a prodrug of AB, and tricaprilin (TC), a source of AC, and to evaluate their chemopreventive activity when administered continuously during the initiation and initial promotion phases of hepatocarcinogenesis. ESTs were produced by enzymatic interesterification of a TB/TC mixture. Fischer-344 rats were submitted to the resistant hepatocyte model and treated with an isocaloric control of maltodextrin (MD), TB, TC or EST before and during the development of preneoplastic lesions (PNL). Compared with the MD control, EST treatment reduced (p<0.05) the number of macroscopic nodules and the number of pPNL. Groups treated with TB, TC and EST showed lower (p<0.05) rates of cell proliferation compared to the MD control, and the group treated with EST also showed lower rates of adjusted growth (p<0.05). The animals treated with TC, TB and EST had higher (p<0.05) AB concentrations per gram of liver tissue compared to the MD group. On the other hand, rats treated with TC and EST had higher (p<0.05) concentrations of AC per gram of liver tissue compared to the MD control. The animals of the TB, TC and EST groups presented comets with smaller lengths (p<0.05), when compared to the animals of the MD control group. In addition, the groups treated with TB and EST showed lower levels of γH2AX (p<0.05) when compared to the MD control group. RNA sequencing and bioinformatics analyzes pointed to modulation in pathways related to reactive oxygen species and NRF2. In vitro analyzes with THLE5B (immortalized hepatocytes) and Huh7 (human HCC cells) cells confirmed the antioxidant activity of EST. Thus, the results suggest that the chemopreventive activity of ESTs are related to the modulation of pathways related to the metabolism of reactive oxygen species and NRF2 in Fischer-344 rats treated during the initiation and promotion phases of hepatocarcinogenesis.