A imunoterapia tornou-se um aliado importante na luta contra tipos distintos de câncer. No entanto, a plasticidade metabólica do ambiente tumoral frequentemente influencia a eficácia dos procedimentos terapêuticos. Nesse cenário, os adjuvantes imunometabólicos surgem como uma alternativa para o desenvolvimento de novas terapias contra o câncer. Evidências sólidas mostram que a enzima indoleamina 2,3 dioxigenase-1 (IDO1) é um importante mediador da evasão tumoral à resposta imunológica. Embora seja notável a semelhança entre os mecanismos de regulação de IDO1 e a assinatura molecular associada ao câncer cervical e outros tipos de tumores associados ao papilomavírus humano (HPV), o papel ativo de IDO1 nestes tumores ainda é pouco estudado. No presente trabalho, nos propusemos a estudar uma nova abordagem terapêutica para o tratamento de tumores associados HPV. A imunoterapia proposta apresenta duas frentes de tratamento: o 1-metil-triptofano (1-MT) e a vacina terapêutica gDE7, específica para HPV-16. Os inibidores de IDO (sendo o enantiômero D-1MT e mistura racêmica DL-1MT) foram escolhidos para compor com base em dados não-clínicos e clínicos como adjuvantes imunometabólicos de terapias antitumorais. A vacina gDE7, por sua vez, mostrou excelentes efeitos terapêuticos em condições experimentais baseadas em camundongos transplantados com células TC-1, uma linhagem tumoral murina que codifica as oncoproteínas E6 e E7 do HPV-16. Os principais aspectos identificados neste estudo foram: 1) IDO1 está presente e é enzimaticamente ativa em células tumorais TC-1, o que possibilita o uso desse modelo animal na busca por novas alternativas terapêuticas para tumores associados ao HPV; 2) Há um aumento da expressão de IDO1 em leucócitos intratumorais no curso do crescimento tumoral, o que favorece a instalação de um microambiente imunossupressor, e elege essa enzima como um alvo terapêutico em modelo de câncer associado ao HPV-16; 3) A ausência da expressão de IDO1 em leucócitos e células estromais, mas não em células tumorais, aumenta a eficiência da imunoterapia ativa, particularmente da vacina gDE7; 4) O uso de inibidores de IDO1, como o 1MT, em combinação com a vacina gDE7, favorece o controle da massa tumoral, mas não é suficiente para induzir a regressão total dos tumores; 5) A ausência de IDO1 tem um impacto direto na diminuição da expressão do receptor AhR em células dendríticas, o que pode impactar na modulação do fenótipo de células imunológicas, com consequente controle do crescimento da massa tumoral; 6) A ausência da expressão de interleucina-6 (IL-6) em leucócitos e células estromais, mas não nas células tumorais, atrasa o crescimento de tumores de células TC-1; 7) A associação de 1-MT com a vacina gDE7, quando administrado principalmente em animais deficientes em IL-6, favorece o controle da massa tumoral, o que sugere que IL-6 poderia também ser um alvo terapêutico e indica a necessidade de diferentes combinações terapêuticas para o sucesso do tratamento. Diante dos nossos achados experimentais, a combinação sem precedentes de inibidores de IDO com a vacina gDE7, principalmente em condições de ausência de IL-6, representa uma nova e promissora alternativa terapêutica para melhorar a eficácia de tratamentos de tumores associados ao HPV.

Immunotherapy has become an important ally in the fight against different types of cancer. However, the metabolic plasticity of the tumor environment often influences the effectiveness of therapeutic procedures. In this scenario, immunometabolic adjuvants arise as an alternative for the development of new therapies against cancer. Solid evidence shows that the enzyme indoleamine 2,3-dioxigenase-1 (IDO1) is an important mediator of tumor evasion to the immune response. Although the similarity between the mechanisms of regulation of IDO1 and the molecular signature associated with cervical cancer and other types of tumors associated with human papillomavirus (HPV) is remarkable, the active role of IDO1 in these tumors is still poorly studied. In the present work, we set out to study a new therapeutic approach for the treatment of tumors associated with HPV. The proposed immunotherapy has two treatment fronts: 1-methyl-tryptophan (1-MT) and the therapeutic vaccine gDE7, specific for HPV-16. The IDO inhibitors (being the D-1MT enantiomer and racemic mixture DL-1MT) were chosen to compose based on non-clinical and clinical data as immunometabolic adjuvants to antitumor therapies. The gDE7 vaccine, in turn, showed excellent therapeutic effects in experimental conditions based on mice transplanted with TC-1 cells, a murine tumor line that encodes the HPV-16 E6 and E7 oncoproteins. The main aspects identified in this study were: 1) IDO1 is present and is enzymatically active in TC-1 tumor cells, which allows the use of this animal model in the search for new therapeutic alternatives for tumors associated with HPV; 2) There is an increase in the expression of IDO1 in intratumor leukocytes in the course of tumor growth, which favors the installation of an immunosuppressive microenvironment, and elects this enzyme as a therapeutic target in a cancer model associated with HPV-16; 3) The absence of expression of IDO1 in leukocytes and stromal cells, but not in tumor cells, increases the efficiency of active immunotherapy, particularly of the gDE7 vaccine; 4) The use of IDO1 inhibitors, such as 1MT, in combination with the gDE7 vaccine, favors the control of the tumor mass, but it is not enough to induce the total regression of the tumors; 5) The absence of IDO1 has a direct impact on decreasing the expression of the AhR receptor in dendritic cells, which can impact the modulation of the immune cell phenotype, with consequent control of the growth of the tumor mass; 6) The absence of interleukin-6 (IL-6) expression in leukocytes and stromal cells, but not in tumor cells, slows the growth of TC-1 cell tumors; 7) The association of 1-MT with the gDE7 vaccine, when administered mainly to animals deficient in IL-6, favors the control of the tumor mass, which suggests that IL-6 could also be a therapeutic target and indicates the need for different therapeutic combinations for successful treatment. In view of our experimental findings, the unprecedented combination of IDO inhibitors with the gDE7 vaccine, especially in the absence of IL-6, represents a promising new therapeutic alternative to improve the effectiveness of treatments for tumors associated with HPV.