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Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.87.2019.tde-13012021-095144
Document
Auteur
Nom complet
Sara Guibunda Tajú
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2019
Directeur
Jury
Nakano, Eliana (Président)
Franzolin, Marcia Regina
Furlan, Cláudia Maria
Mendonça, Ronaldo Zucatelli
Ohlweiler, Fernanda Pires
Tallarico, Lenita de Freitas
Titre en portugais
Isolamento de compostos com atividades esquistossomicida presentes na macroalga marinha Ochtodes secundiramea (Montagne) Howe (Rhodophyta, Gigartinales)
Mots-clés en portugais
Helmintíase
Esquistossomose
Macroalgas
Ochtodes secundiramea
Octodeno

Resumé en portugais
A esquistossomose é uma doença parasitária que afeta quase 240 milhões de pessoas no mundo. O praziquantel (PZQ) é o único fármaco recomendado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e disponível atualmente para o seu tratamento e controle. É um medicamento eficaz, contra o qual ainda não foi comprovado qualquer tipo de resistência, mas há estudos que mostram a resistência do parasita em laboratório. A OMS reconhece a necessidade da busca de terapias alternativas para o tratamento e controle da esquistossomose. A escolha das algas marinhas como fonte de compostos bioativos se deve ao fato das algas habitarem um ambiente competitivo e produzirem compostos que permitem a sua adaptação e defesa química contra predadores. Esses compostos podem ter outras funções fora do ambiente marinho. Essas outras funções incluem atividades biológicas relevantes como já foi comprovado por vários pesquisadores. Em nosso grupo de pesquisa já tinha sido identificada a atividade esquistossomicida em extratos e compostos isolados (terpenos) dos gêneros de algas Laurencia e Dictyota. Sendo assim, foi realizada a triagem de extratos de 36 espécies de algas marinhas em face de atividade esquistossomicida, tendo se identificado três espécies ativas: Laurencia dendroidea, Porphyra spiralis e Ochtodes secundiramea. Foi feito um fracionamento biomonitorado com os extratos dessas espécies e, três frações de O. secundiramea mataram 100% dos parasitas em 24 e 48 horas de exposição. O fracionamento resultou no isolamento e caracterização de três monoterpenos halogenados análogos: octodeno 1: 4-bromo-1,6,8-tricloro-2-3- ochtodeno (C10H14BrCl3), octodeno 2: 2-cloro-1,6,8-tribromo-3-8-ochtodeno (C10H14Br3Cl) e octodeno 3: 1-cloro-5,7-dibromo-2-3-octodeno (C10H15Br2Cl), novo para a literatura. O. secundiramea é conhecida por produzir monoterpenos halogenados com atividades biológicas como antiparasitárias e fungicidas. Os três compostos isolados foram avaliados quanto à atividade esquistossomicida e os octodenos 2 e 3 foram inativos. O octodeno 1 é o composto responsável pela atividade com a concentração inibitória 50% (IC50) 49,19 µM (15,70 µg/mL) em machos e 53,25 µM (16,98 g/mL) em fêmeas de S. mansoni. O composto 1 mostrou baixa citotoxicidade em células normais de mamíferos, com o IC50 de 450 µM em 24 horas de incubação. Com esses resultados e observando as estruturas das três moléculas podemos inferir que a atividade esquistossomicida do octodeno 1 está relacionada à maior presença dos cloros na molécula em relação aos bromos; a posição da ligação dupla bem próxima a dois cloros e um bromo, criando uma ressonância naquela região e aumentando a reatividade e possibilidade de interação com o receptor. Embora o alvo molecular dos fármacos esquistossomicidas seja desconhecido, os resultados do presente estudo contribuem para a compreensão das relações estrutura/atividade. Pela atividade demonstrada em S. mansoni e a baixa citotoxicidade, o composto 4-bromo-1,6,8-tricloro-2-3-ochtodeno (1) pode ser considerado um candidato a fármaco para o tratamento da esquistossomose.
Titre en anglais
Isolation of schistosomicidal compounds from the marine seaweed Ochtodes secundiramea (Montagne) Howe (Rhodophyta).
Mots-clés en anglais
Ochtodes secundiramea
helminthiasis
macroalgae
ochtodene

schistosomiasis
Resumé en anglais
Schistosomiasis is a parasitic disease affecting almost 240 million people worldwide. Praziquantel (PZQ) is the only drug recommended by World Health Organization (WHO) for schistosomiasis treatment and control. PZQ is efficient and there is no evidence of induced resistance, but reduced susceptibility to the drug was related in laboratory studies. WHO recognizes that searching for alternative drugs is needed. The choice of marine algae as a source of bioactive compounds is due to the fact that algae inhabit a competitive environment and produce compounds that allow their adaptation and chemical defense against predators. These compounds may have other functions outside the marine environment. These other functions include relevant biological activities as has been proven by several researchers. In our research group the schistosomicidal activity in extracts and isolated compounds (terpenes) of the Laurencia and Dictyota algae genera had already been identified. In this study, a screening of 36 species of seaweed for schistosomicidal compounds was performed. Three active species were identified: Laurencia dendroidea, Porphyra spiralis and Ochtodes secundiramea. A biomonitoring fractionation was done with the extracts of these species and three fractions of O. secundiramea killed 100% of the parasites in 24 and 48 hours of exposure. Fractionation resulted in the isolation and characterization of three halogenated monoterpenes analogues: octodene 1: 4-bromo-1,6,8-trichloro-2-3-ochtodene (C10H14BrCl3), octodene 2: 2-chloro-1,6,8- tribromo-3-8-ochtodene (C10H14Br3Cl) and octodene 3: 1-chloro- 5,7-dibromo-2-3-octodene (C10H15Br2Cl), new to the literature. O. secundiramea is known by producing halogenated monoterpenes with biological activities such as antiparasitic and fungicidal. The three compounds isolated were evaluated for schistosomicidal activity and octhodenes 2 and 3 were inactive. Ochtodene 1 is the compound responsible for the schistosomicidal activity. The median inhibition concentration values (IC50) were determined for male (49,19 µM; 15,70 µg/mL) and female worms (53,25 µM; 16,98 µg/mL). The compound 1 showed low cytotoxicity in mammalian cells (IC50 = 450 µM after 24 hours of incubation). The schistosomicidal activity of ochtodene 1 may be related to the presence of more chlorine atoms in the molecules compared to bromide atoms. The position of the double bond, close to two chlorine and one bromine atoms creates a resonance, increasing the reactivity and possibility of interaction with the receptor. Although the molecular target for schistosomicidal drugs is unknown, the data obtained in the present study contribute to understand the structure/activity relationships. The compound 4-bromo-1,6,8-trichloro-2-3- ochtodene (1) can be considered a good drug candidate to the treatment of schistosomiasis as it showed activity in S. mansoni with low cytotoxicity.
 
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Date de Publication
2021-10-13
 
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