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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.87.2016.tde-11032016-101628
Documento
Autor
Nome completo
Clarissa Ribeiro Reily Rocha
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2015
Orientador
Banca examinadora
Menck, Carlos Frederico Martins (Presidente)
Chammas, Roger
Forti, Fábio Luís
Okamoto, Oswaldo Keith
Strauss, Bryan Eric
Título em português
Mecanismos de resistência à quimioterápicos em células tumorais.
Palavras-chave em português
Câncer
Danos no DNA
Quimioterapia adjuvante
Resistência
Resumo em português
O câncer é uma das principais causas de morte em todo o mundo e o fator limitante na terapia antitumoral é a resistência a processos terapêuticos. Diversos são os mecanismos de resistência à drogas antitumorais e é fundamental desvendar os mecanismos envolvidos na quimiorresistência para eliminá-lo e ter-se uma melhor eficácia terapêutica. Nesse trabalho investigamos os mecanismos que determinam resistência a cisplatina em células de glioma. Primeiramente, mostramos que a resistência celular a cisplatina era independente de p53, capacidade de reparo de DNA. Utilizando modelo in vitro e in vivo foi demonstrado que os níveis de glutationa (GSH) tinha papel fundamental na resistência a cisplatina e temozolamida (TMZ). A linhagem de glioma resistente a TMZ tinha maior proteção antioxidante, maior expressão do fator de transcrição NRF2, GCLM e GST (envolvidos na geração e utilização de GSH). Utilizando modelo in vitro e in vivo mostramos que BSO (inibidor da síntese de GSH) potencializava o efeito tóxico do TMZ. Assim, a combinação de BSO com cisplatina e TMZ é uma abordagem poderosa para otimizar a citotoxicidade em tumores, sendo uma alternativa excitante para o tratamento de pacientes com glioma ou melanoma.
Título em inglês
Mechanisms of resistance to chemotherapy in tumors cells.
Palavras-chave em inglês
Adjuvant chemotherapy
Câncer
DNA damage
Resistance
Resumo em inglês
Cancer is one of main cause of death worldwide and the limiting factor is antitumoral therapy resistance. Several mechanisms command drug resistance and fundamental question is how is to unveil the mechanisms involved in it to get a better therapeutic efficacy. We investigated the mechanisms of cisplatin resistance in glioma cells. We demonstrated that cisplatin resistance was p53 independent and DNA repair capacity. It was demonstrated in a in vitro a in vivo model that gluthatione (GSH) is the major resistant factor for cisplatin and temozolomide (TMZ). We observed that the TMZ resistant glioma cell line counted with a high expression of the antioxidant transcription factor NFR2, GCLM and GST. We observed that NFR2 silencing greatly enhanced cell death, high levels of DNA damage upon TMZ treatment. In addition, BSO potentiated TMZ killing in human and murine melanoma using in vitro and in vivo models. Thus, combination of BSO, cisplatin and TMZ is a powerful strategy to optimize tumor killing, thus providing an exciting alternative therapeutic protocol to glioma and melanoma patients.
 
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Data de Liberação
2018-03-11
Data de Publicação
2016-03-11
 
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