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Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.85.2020.tde-24092020-145109
Document
Auteur
Nom complet
Aryel Heitor Ferreira
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2020
Directeur
Jury
Lugão, Ademar Benévolo (Président)
Araújo, Elaine Bortoleti de
Faria, Daniele de Paula
Yamaga, Lilian Yuri Itaya
Titre en portugais
Avaliação de nanopartículas proteicas radiomarcadas dirigidas a tecidos tumorais como agentes diagnósticos
Mots-clés en portugais
nanocarreadores proteicos
nanopartículas de albumina
nanopartículas de papaína
nanorradiofármacos
Resumé en portugais
Recentes avanços em nanomedicina e nanotecnologia têm expandido o desenvolvimento de nanoestruturas multifuncionais que combinem especificidade e funções terapêuticas e de diagnóstico em complexos nanoestruturados, a fim de superar barreiras biológicas que podem dificultar a administração e a captação seletiva e eficaz de medicamentos e agentes diagnósticos em tecidos tumorais. Nanopartículas vêm sendo utilizadas em Medicina Nuclear como carreadores de radionuclídeos emissores de radiação gama (γ) ou pósitron (+1β) para imagens diagnósticas por PET, SPECT e emissores de partículas α e -1β utilizados em endorradioterapia para destruir especificamente o tecido tumoral. O objetivo deste trabalho concentrou-se no estudo da marcação com Tecnécio-99m de nanopartículas de papaína e albumina, sintetizadas por reticulação induzida por radiação, e na caracterização de seus comportamentos in vitro e in vivo, de modo a desenvolver novos nanorradiofármacos e avaliar seu potencial para realização de diagnóstico de tumores mamários utilizando a técnica de medicina nuclear SPECT. Técnicas de microscopia eletrônica e espalhamento de luz evidenciaram formação de nanopartículas esféricas com dispersão de tamanho de 9,3 ± 1,9 nm para as nanopartículas de papaína e 25,1 ± 2,9 nm para as nanopartículas de albumina. Um elevado rendimento radioquímico (>90%) e estabilidade frente aos agentes transquelantes presentes no soro foram observados para ambas as nanopartículas até pelo menos 6h. A biodistribuição em animais saudáveis demonstrou diferentes perfis de excreção, sendo a 99mTc-P-NPs excretada principalmente pelo rim, enquanto a 99mTc-BSA-NPs é excretada principalmente por via hepática. Nos estudos in vitro, as nanopartículas mostraram-se promissoras com 74% e 57,6% da captação total em células MDA-MB231, respectivamente para 99mTc-P-NPs e 99mTc-BSA-NPs. Nos estudos in vivo verificou-se acentuada captação tumoral com boa visualização em imagens adquiridas em micro-SPECT/CT. Deste modo, as nanopartículas proteicas utilizadas no corrente trabalho mostraram-se promissoras para serem utilizadas como sistema de veiculação de radionuclídeos diagnósticos para estudos de sua distribuição sistêmica, bem como de sua aplicação como traçador SPECT em tumores mamários.
Titre en anglais
Evaluation of radiolabeled protein-based nanoparticles to target tumor tissue as a potential diagnosis agent
Mots-clés en anglais
albumin nanoparticle
nanoradiopharmaceuticals
papain nanoparticle
protein nanocarriers
Resumé en anglais
Recent advances in nanomedicine and nanotechnology have expanded the development of multifunctional nanostructures which combine specificity, diagnostic and therapeutic functions in nanostructured complexes in order to overcome biological barriers that may hinder the selective and effective administration and uptake of drugs and diagnostic agents in tumor tissue. Nanoparticles have been used in nuclear medicine as nano-radiopharmaceuticals to carry PET and SPECT α- and β-emitting radioisotopes used in endoradiotherapy to specifically destroy tumor tissue. The aim of the present work was the study of radiolabeling albumin (BSA-NPs) and papain (P-NPs) nanoparticles synthesized by gamma irradiation, with 99mTc and characterize their in vitro and in vivo properties as potentially novel nano-radiopharmaceuticals. Electron microscopy and light scattering techniques show spherical shapes of nanoparticles and average diameter of 9.3 ± 1.9 nm for P-NPs and 25.1 ± 2.9 nm for BSA-NPs. The radiolabeling reached around 90% yield, and the 99mTc-BSANPs showed stability for 24 h in all assayed conditions, while 99mTc-P-NPs presented stability for 6 h in human serum. The biodistribution studies in healthy animals have shown different excretion profiles, 99mTc-P-NPs featured a renal excretion. On the other hand the 99mTc-BSA-NPs were found in the liver and spleen to a larger extent, undergoing hepatic excretion. In vitro studies showed promising internalization rates for both nanoparticles with 74% and 57.6% of total uptake in MDA-MB231 cells, respectively for 99mTc-P-NPs and 99mTc-BSA-NPs. In vivo studies in micro-SPECT/CT images also showed a high tumor uptake for both nanoparticles. The autoradiographic studies and immunohistochemistry assays revealed a high density of both papain and BSA nanoparticles in peripheral regions of tumor tissue and confirmed the efficacy of the developed nanoradioparmaceuticals for targeting breast cancer.
 
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Date de Publication
2020-09-24
 
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