Tese de Doutorado

A Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) é uma técnica de imagem não invasiva, com elevada sensibilidade, especificidade e acurácia no diagnóstico e estadiamento do câncer. Entre os vários radionuclídeos empregados na PET, o flúor-18 destaca-se devido às suas propriedades radioquímicas vantajosas, que permitem investigar processos biológicos compatíveis com sua meia-vida de aproximadamente 110 minutos e obter imagens de alta resolução. Tradicionalmente, os radiofármacos PET contendo [¹⁸F]fluoreto são produzidos em sistemas de síntese automatizados operados com cassetes (ou kits), cuja primeira etapa é a pré-concentração do radionuclídeo. Nessa etapa, o radionuclídeo é retido em um cartucho contendo resina de troca aniônica e eluído em seguida com uma solução aquosa de Kryptofix 2.2.2 e carbonato de potássio, com volume de 0,6 a 1 mL e proporção entre os solventes de até 50% de água. Contudo, o grande volume e a alta porcentagem de água na eluição, aliados à necessidade de secagem azeotrópica para síntese nucleofílica anidra, reduzem os rendimentos radioquímicos nos sistemas convencionais. Nesse contexto, dispositivos microfluídicos têm se destacado como alternativas promissoras, oferecendo tempos de reação reduzidos, maior eficiência de eluição, menor consumo de reagentes e/ou eliminação de etapas críticas do processo tradicional. Neste trabalho apresenta-se o primeiro desenvolvimento de um microcartucho usinado em vidro óptico de borossilicato (BK7) por ablação a laser de pulsos ultracurtos, destinado aos processos de retenção e eluição de [¹⁸F]fluoreto. O dispositivo possui reservatório de partículas de 17 μL e capacidade máxima de 8,5 mg de resina de troca aniônica - massa até 16 vezes menor que a utilizada em cartuchos convencionais. Sem necessidade de pré-condicionamento, o microcartucho apresentou capacidade global de retenção e eluição de (94,1 ± 0,1)% com atividades superiores a 123 GBq de [¹⁸F]fluoreto, representando o primeiro relato de rendimento radioquímico de eluição de um microcartucho nessas condições. Adicionalmente, o volume de 100 μL de eluente (6 a 10 vezes menor que o processo convencional e contendo apenas 5% de H₂O) com [¹⁸F]fluoreto recuperado foi utilizado diretamente na síntese de [¹⁸F]fluoromisonidazol ([¹⁸F]FMISO), sem a etapa de secagem azeotrópica. Essa abordagem eliminou o procedimento que mais impacta negativamente o rendimento radioquímico em sínteses de radiofluoração nucleofílica, demonstrando um avanço significativo rumo à miniaturização, simplificação e maior eficiência na produção de radiofármacos PET.

Positron Emission Tomography (PET) is a non-invasive imaging technique with high sensitivity, specificity, and accuracy in the diagnosis and staging of cancer. Among the various radionuclides used in PET, fluorine-18 stands out due to its advantageous radiochemical properties, which allow the investigation of biological processes compatible with its half-life of approximately 110 minutes and the production of high-resolution images. Traditionally, PET radiopharmaceuticals containing [¹⁸F]fluoride are produced in automated synthesis systems operated with cassettes (or kits), the first step of which is preconcentration of the radionuclide. In this step, the radionuclide is trapped in a cartridge containing anion-exchange resin and then recovered with an aqueous solution of Kryptofix 2.2.2 and potassium carbonate, with a volume of 0.6 to 1 mL and a solvent ratio of up to 50% water. However, the large volume and high percentage of water in recovery, combined with the need for azeotropic drying for anhydrous nucleophilic synthesis, reduce radiochemical yields in conventional systems. In this context, microfluidic devices have emerged as promising alternatives, offering reduced reaction times, higher recovery efficiency, lower reagent consumption, and/or the elimination of critical steps in the traditional process. This work presents the first development of a microcartridge machined from borosilicate optical glass (BK7) by ultrashort laser pulse ablation, designed for [¹⁸F]fluoride trapping and recovery processes. The device has a 17 μL particle reservoir and a maximum capacity of 8.5 mg of anion exchange resin - up to 16 times less mass than that used in conventional cartridges. Without the need for preconditioning, the microcartridge showed an overall trapping and recovery capacity of (94.1 ± 0.1)% with activities higher than 123 GBq of [¹⁸F]fluoride, representing the first report of radiochemical elution yield of a microcartridge under these conditions. Additionally, the 100 μL eluent volume (6-10 times smaller than the conventional process and containing only 5% H₂O) with recovered [¹⁸F]fluoride was used directly in the synthesis of [¹⁸F]fluoromisonidazole ([¹⁸F]FMISO), without the azeotropic drying step. This approach eliminated the procedure that most negatively impacts the radiochemical yield in nucleophilic radiofluorination syntheses, demonstrating a significant advance toward the miniaturization, simplification, and increased efficiency of PET radiopharmaceutical production.