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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.85.2016.tde-14032016-095417
Documento
Autor
Nome completo
Graciela Barrio Kuramoto
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2016
Orientador
Banca examinadora
Osso Júnior, João Alberto (Presidente)
Borborema, Samanta Etel Treiger
Guimaraes, Maria Ines Calil Cury
Santos, Josefina da Silva
Sordi, Gian Maria Agostino Angelo
Título em português
Estudo compartimental e dosimétrico do anti-CD20 marcado com 188Re
Palavras-chave em português
188Re
anti-CD20
Método de Monte Carlo
radiofarmacocinética
radioimunoterapia
Resumo em português
A radioimunoterapia (RIT) faz uso de anticorpos monoclonais conjugados com radionuclídeos emissores α ou β-, ambos para terapia. O tratamento baseia-se na irradiação e destruição do tumor, preservando os órgãos normais quanto ao excesso de radiação. Radionuclídeos emissores β- como 90Y, 131I, 177Lu e 188Re, são úteis para o desenvolvimento de radiofármacos terapêuticos e, quando associados a AcM como o Anti-CD20 são importantes principalmente para o tratamento de Linfomas Não Hodgkins (LNH). 188Re (Eβ- = 2,12 MeV; Eγ= 155 keV; t1/2 = 16,9 h) é um radionuclídeo atrativo para RIT. O Centro de Radiofarmácia do IPEN possui um projeto que visa a produção do radiofármaco 188Re-Anti-CD20. Com isso,este estudo foi proposto para avaliar a eficácia desta técnica de marcação para tratamento em termos compartimentais e dosimétricos. O objetivo deste trabalho consistiu na compararação da marcação do AcM anti-CD20 com 188Re com a marcação do anticorpo com 90Y, 131I, 177Lu e 99mTc (pelas suas características químicas similares) e 211At, 213Bi, 223Ra e 225Ac. Através do estudo de técnicas de marcação relatadas em literatura, foi proposto um modelo compartimental para avaliação de sua farmacocinética e estudos dosimétricos, de alto interesse para a terapia. A revisão de dados publicados na literatura, possibilitou demonstrar diferentes procedimentos de marcação, rendimentos de marcação, tempo de reação, impurezas e estudos de biodistribuição. O resultado do estudo mostra uma cinética favorável para o 188Re, pelas suas características físicas e químicas frente aos demais radionuclídeos avaliados. O estudo compartimental proposto descreve o metabolismo do 188Re-anti-CD20 através de um modelo compartimental mamilar, que pela sua análise farmacocinética, realizada em comparação aos produtos marcados com emissores β-: 131I-antiCD20, 177Lu-anti-CD20, o emissor γ 99mTc-anti-CD20 e o emissor α 211At-Anti-CD20, apresentou uma constante de eliminação de aproximadamente 0,05 horas-1 no sangue do animal. A avaliação dosimétrica do 188Re-Anti-CD20 foi realizada através de duas metodologias: pelo método de Monte Carlo e pelo uso de uma fonte pontual β- através da Fórmula de Loevinger via programa Excel. Através da Fórmula de Loevinger fez-se a validação do método de Monte Carlo para a dosimetria do 188Re-Anti-CD20 e dos demais produtos. As doses e as taxas de doses obtidas pelos dois métodos foram avaliadas em comparação à dosimetria do 90Y-Anti-CD20, 131I-Anti-CD20 e do 177Lu-Anti-CD20, obtidas pela mesma metodologia. O estudo de dose foi realizado utilizando modelos matemáticos considerando um camundongo nude de 25g, simulando diferentes tamanhos de tumor e diferentes formas de distribuição do produto dentro do animal. De acordo com os resultados obtidos, pela energia de emissão β-, 188Re-Anti-CD20 apresenta maior deposição de energia para tumores volumosos em relação aos demais produtos avaliados. Em uma simulação com 100% do produto captado pelo tumor, 89% da dose total manteve-se absorvida pelo tumor, preservando a integridade de ógãos críticos como coração (2%), pulmões (5%), coluna (4%), fígado (0,014%) e rins (0,0007%). Em uma simulação onde há uma biodistribuição do produto no organismo do animal, 38% da dose total é absorvida pelo tumor e >3% é absorvida pela coluna. Nessa situação mais próxima da realidade, a extrapolação dos dados para um humano de 70kg, mostrou que a dose absorvida no tumor corresponde a cerca de 33%; na coluna 7% e o coração receberia uma dose de 35% do total. A análise compartimental e dosimétrica apresentada neste trabalho, realizada através do uso de um modelo animal para o 188Re-Anti-CD20 mostra que o produto desenvolvido e apresentado em literatura é candidato promissor para a RIT.
Título em inglês
Compartmental and dosimetric studies of anti-CD20 labelled with 188Re
Palavras-chave em inglês
188Re
anti-CD20
Monte Carlo Method
radioimunotherapy
radiopharmacokinetic
Resumo em inglês
The radioimmunotherapy (RIT) uses MAbs conjugated to radionuclides α or β- emitters, both for therapy. Your treatment is based on the irradiation and tumor destruction, preserving the normal organs as the excess radiation. Radionuclides β- emitters as 131I, 90Y, 188Re 177Lu and are useful for the development of therapeutic radiopharmaceuticals and, when coupled with MAb and Anti-CD20 it is important mainly for the treatment of non-Hodgkin's lymphomas (NHL). 188Re (Eβ- = 2.12 MeV; Eγ = 155 keV; t1/2 = 16.9 h) is an attractive radionuclide for RIT. However, 188Re can be obtained from a radionuclide generator of 188W/188Re, commercially available, making it convenient for use in research and for clinical routine. The CR of IPEN has a project aimed at the production of radiopharmaceutical 188Re-Anti-CD20, where the radionuclide can be obtained from a generator system 188W/188Re. With this proposed a study to assess the efficiency of this labeling technique for treatment in accordance compartmental and dosimetry. The objective of this study was to compare the marking of anti-CD20 MAb with 188Re with the marking of the antibody with 90Y, 131I, 177Lu and 99mTc (for their similar chemical characteristics) and 211At, 213Bi, 223Ra and 225Ac); through the study of labeling techniques reported in literature, the proposal of a compartmental model to evaluate its pharmacokinetic and dosimetric studies, high interest for therapy. The result of the study shows a favorable kinetics for 188Re, by their physical and chemical characteristics compared to the other evaluated radionuclides. The compartment proposed study describes the metabolism of 188Re-anti-CD20 through a compartment mammillary model, which by their pharmacokinetic analysis, performed compared to products emissores β- 131I-labeled antiCD20, 177Lu-anti-CD20, the γ emitter 99mTc-Anti-CD20 and emitter 211At-Anti-CD20 presented a elimination constant of approximately 0.05 hours-1 in the animal's blood. The dosimetric evaluation of 188Re-Anti-CD20 was performed using two methodologies: the Monte Carlo method and the use of a point source β- by Formula Loevinger by Excel program. In the Formula Loevinger, there was a validation of the Monte Carlo method for dosimetry of 188Re-Anti-CD20 and other products. The doses and dose rates obtained by the two methods were evaluated in comparison with 90Y-Anti-CD20, 131I-Anti-CD20 and 177Lu-Anti-CD20 dosimetry, obtained by the same methodology. The dose study was conducted using mathematical models considering a nude mouse 25 g, simulating different tumor sizes and different forms of distribution of the product within the animal. According to the results, the energy emission β-, 188Re-Anti-CD20 has a higher energy deposition for large tumors when compared to other products evaluated. In a simulation with 100% of the product uptake by tumor, 89% of the total dose remained absorbed by the tumor, while preserving the integrity of critical ógãos as heart (2%), lung (5%), column (4%), liver (0.014%) and kidneys (0.0007%). In a simulation where there is a biodistribution of the product in the animal organism, 38% of the total dose absorbed by the tumor and >3% is absorbed by the column. In this situation closer to reality, the extrapolation of the data for a 70kg human, showed that the absorbed dose to tumor corresponds to about 33%; In column 7% and the heart would receive a dose of 35% of the total. The compartmental analysis and dosimetric presented in this work, performed through use of an animal model for the 188Re-anti-CD20 shows that the product developed and presented in the literature is promising candidate for RIT.
 
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Data de Publicação
2016-03-22
 
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