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Doctoral Thesis
DOI
Document
Author
Full name
Martha Sahylí Ortega Pijeira
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2019
Supervisor
Committee
Bernardes, Emerson Soares (President)
Abdalla, Dulcineia Saes Parra
Buchpiguel, Carlos Alberto
Quaglio, Luciana Malavolta
Title in English
Synthesis of fluorine-18-labeled losartan analogs as novel positron emission tomography tracers for cancer imaging
Keywords in English
biological evaluation
PET imaging of AT1R-positive tumors
synthesis
[19/18F]ammoniomethyltrifluoroborate-losartan
[19/18F]fluoroethyl-losartan
Abstract in English
Losartan is a selective antagonist of the angiotensin II type 1 receptor (AT1R). Several reports have highlighted the AT1R expression in several cancers enhancing tumor development and cancer progression. The aim of this thesis is the synthesis and evaluation of [18F]fluoroethyl-losartan ([18F]FEtLos) and [18F]ammoniomethyltrifluoroborate-losartan ([18F]AMBF3Los) as two novel losartan analogs to image AT1R-positive tumors using the positron emission tomography (PET). Initially, the cold compounds FEtLos and AMBF3Los were synthetized by alkylation and click chemistry reactions respectively, and characterized by spectroscopic techniques. Then, radiosynthesis of 2-[18F]fluoroethyl-tosylate was optimized from a radiation safety point of view. Next, [18F]FEtLos was manually synthetized by [18F]fluoroethylation of losartan with low molar activity and greater than 99% radiochemical purity. [18F]AMBF3Los was easily synthetized with greater than 97% radiochemical purity by one step 18F-19F isotopic exchange approach using low and high activities of [18F]fluoride that afforded molar activities ranging from 2 to 139 GBq/μmol. In vitro competition binding assays showed that FEtLos and AMBF3Los have low and high binding affinity to human AT1R, respectively. AT1R expression was confirmed in breast, ovarian and gastric derived-tumors implanted on Nude mice. In spite of the low affinity, [18F]FEtLos was specific for renal AT1R. However, [18F]FEtLos did not showed specificity for tumor AT1R binding. μPET imaging, autoradiography and ex vivo biodistribution studies showed the specificity of [18F]AMBF3Los for both kidney and tumor AT1R binding. However, [18F]AMBF3Los was not able to reach the tumor site once injected intravenously probably because of its rapid metabolism and very fast clearance. Nonetheless our results demonstrate that 18F-Angiotensin II Receptor Blockers (ARBs) derivatives could be suitable tracers to cancer imaging AT1R-expressing tumor microenvironment, however, radiolabeled ARBs that possess better pharmacokinetics profile may be required.
Title in Portuguese
Síntese de análogos do losartan marcados com flúor-18 como novos traçadores para imagem do câncer utilizando tomografia por emissão de pósitrons
Keywords in Portuguese
avaliação biológica
imagem PET de tumores AT1R-positivos
síntese
[19/18F]amoniometiltrifluoroborato-losartan
[19/18F]fluoroetil-losartan
Abstract in Portuguese
O losartan é um antagonista seletivo do receptor tipo 1 de angiotensina II (AT1R). Vários reportes têm destacado a expressão do AT1R em vários cânceres favorecendo o desenvolvimento tumoral e progressão do câncer. O objetivo desta tese é a síntese e avaliação do [18F]fluoroetil-losartan ([18F]FEtLos) e [18F]amoniometiltrifluoroborato-losartan ([18F]AMBF3Los) como dois novos análogos do losartan para imagem de tumores AT1R-positivos usando a tomografia por emissão de pósitrons (PET). Inicialmente, os compostos padrões FEtLos e AMBF3Los foram sintetizados por reações de alquilação e química click respetivamente, e caraterizados por técnicas espectroscópicas. A seguir, a radiosíntese do 2-[18F]fluoroetil-tosilato foi otimizada do ponto de vista de seguridade radiológica. O [18F]FEtLos foi depois sintetizado por alquilação do losartan utilizando o grupo prostético 2-[18F]fluoroetil-tosilato, com baixa atividade molar, e pureza radioquímica maior do 99%. [18F]AMBF3Los foi facilmente sintetizado com pureza radioquímica maior do 97% por troca isotópica 18F-19F usando baixas e altas atividades de [18F]fluoreto o que providenciou atividades molares entre 2 e 139 GBq/μmol. Ensaios de ligação por competição in vitro mostraram que FEtLos e AMBF3Los têm baixa e alta afinidade de ligação ao AT1R humano respetivamente. A expressão do AT1R foi confirmada em tumores de mama, ovário e gástrico, implantados em camundongos Nude. A pesar da baixa afinidade, o [18F]FEtLos foi específico pelo AT1R renal. Não entanto, [18F]FEtLos não mostrou especificidade pela ligação ao AT1R no tumor. A imagem μPET, autoradiografia, e os estudos de biodistribuição ex vivo mostraram a especificidade do [18F]AMBF3Los pela ligação ao AT1R nos rins e no tumor. O radiotraçador [18F]AMBF3Los não foi capaz de ligar no tumor quando injetado intravenosamente, provavelmente devido ao seu rápido metabolismo e rápida depuração sanguínea. Apesar disso, nossos dados demonstram que os derivados de Bloqueadores do Receptor de Angiotensina II (ARBs) radiomarcados com 18F podem ser potenciais radiofármacos para o imageamento do microambiente tumoral positivo para AT1R, no entanto o perfil farmacocinético dos ARBs radiomarcados ainda precisa ser melhorado.
 
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Publishing Date
2019-06-28
 
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