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Dissertação de Mestrado
DOI
https://doi.org/10.11606/D.82.2019.tde-27022020-105427
Documento
Autor
Nome completo
Talita Alvarenga Valdes
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Carlos, 2019
Orientador
Banca examinadora
Leitão, Andrei (Presidente)
Antonietto, Kamilla Swiech
Machado Neto, João Agostinho
Martin, Ana Carolina Baptista Moreno
Título em português
Avaliação do efeito citostático e citotóxico na terapia combinada de antineoplásicos em linhagens de câncer de mama (MDA-MB-231), fígado (HepG2) E PRÓSTATA (PC-3 E DU 145)
Palavras-chave em português
Câncer de fígado
Câncer de mama
Câncer de próstata
Ensaios celulares
Inibidores da via PI3K-AKT-mTOR
Migração celular
Resposta fenotípica,
Terapia combinada
Resumo em português
O câncer é um conjunto de doenças caracterizado pelo crescimento desordenado e incontrolável de células capazes de, por meio de diversas alterações metabólicas, colonizar novos tecidos e órgãos determinando a formação de novos tumores. Atualmente 8,2 milhões de pessoas morrem de câncer no mundo e estima-se que em 2018 haverá o aumento de 600 mil novos casos de câncer no Brasil, sendo necessário identificar novas substâncias químicas com interesse farmacológico antineoplásico. Neste contexto, ensaios celulares apresentam grande relevância para a identificação de substância com novos mecanismos de ação. Neste estudo, foram realizados ensaios citotóxicos, de migração celular e de terapia combinada para uma série de compostos usando linhagens de câncer de mama (MDA-MB-231), fígado (HepG2), próstata (PC-3 e DU 145) e uma não tumoral de fibroblasto (Balb/C 3T3 clone A31). Foram utilizadas substâncias químicas de referência com diferentes mecanismos de ação e substâncias bioativas com atividade citotóxica (inibidores de quinase) ou citostática (inibidores de cisteíno proteases), desenvolvidas pelo grupo NEQUIMED. Dentre os compostos de referência que atuam na via de sinalização PI3K-AKT-mTOR, o AZD-8055 (inibidor competitivo ao ATP da mTOR) apresentou o melhor perfil farmacológico, com alta potência e seletividade. Dentre as novas moléculas citotóxicas, Neq0438 e Neq0440 demonstraram ser seletivos para a linhagem PC-3 frente a todas as outras analisadas. Além disto, alguns dos inibidores de cisteíno proteases inibiram a migração celular. Quando administradas conjuntamente com as substâncias de referência, estes inibidores levaram a sinergia em várias combinações, sendo que Doxorrubicina + Neq0780 apresentou um aumento na potência de 33 vezes em comparação com a monoterapia para MDA-MB-231. Estes resultados compelem novas análises de combinação com novas substâncias desenvolvidas, além de estimular investigações do mecanismo de morte celular gerado pela combinação Doxorrubicina+Neq0780.
Título em inglês
Evaluation of the cytostatic and cytotoxic effect in the combination therapy, of antieoplastic agents in breast (MDA-MB-231), liver (HepG2) and prostate (PC-3 and DU 145) cancer lines
Palavras-chave em inglês
Breast câncer
Cell migration
Cell-based assays
Combined therapy
Inhibitors of the PI3K-AKT-mTOR pathway
Liver câncer
Phenotypic response
Prostate câncer
Resumo em inglês
Cancer is a set of diseases characterized by the disordered and uncontrollable growth of cells capable of, through various metabolic alterations, colonize new tissues and organs, thus, forming new tumors. Currently 8.2 million people die of cancer in the world and it is estimated that in 2018 there will be an increase of 600 thousand new cases of cancer in Brazil, turning out to be necessary to develop new candidates for this disease. In this context, cell assays have great relevance for the identification of substances with new mechanisms of action. Here, cytotoxic, cell migration and combined therapy assays were used for a set of compounds using breast (MDA-MB-231), liver (HepG2) and prostate (PC-3 e DU 145) cancer lines, including fibroblast (Balb/C 3T3 clone A31) as a non-tumoral. Reference chemicals with different mechanisms of action and bioactive substances with cytotoxic (kinase inhibitors) or cytostatic activity (inhibitors of cysteine proteases) were used, developed by the NEQUIMED group. Among the reference compounds that act on the PI3K-AKT-mTOR pathway, AZD-8055 (the ATP competitive inhibitor for mTOR) had the best pharmacological profile, with high potency and selectivity. Out of the set of new molecules, Neq0438 and Neq0440 showed selectivity toward PC-3 linage. Moreover, some cysteine protease inhibitors could reduce the cell migration process. These compounds were combined with the reference ones, which led to synergy in many cases. The best combination was Doxorrubicina + Neq0780, with potency increment of 33 times in comparison with the monotherapy for MDA-MB-231. The results achieved are now subject for new analyses involving the combined therapy using novel chemicals, and stimulate the study of the cell death mechanism triggered by the combination of Doxorrubicina+Neq0780. Key
 
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Data de Publicação
2021-06-28
 
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