Malaria is a disease caused by Plasmodium parasites affecting millions of people globally. Different strategies were applied throughout the years to decrease malaria burden, however the emergence of resistance parasites to antimalarials, especially related to artemisinin, threatens the progress achieved so far towards control, prevention, and elimination of the disease. In this sense, new antimalarials are critically needed, and natural products constitute an interesting source of new chemical scaffolds. A phenotypic screen identified brussonol (1) (IC₅₀ = 16 μM) as a promising antiplasmodial candidate. Structure optimization resulted in analogs 3-fold (IC₅₀ ~ 5 μM) more potent than brussonol. Further experiments determined that this chemical series shows a fast-acting inhibition, no cross-resistance with standard antimalarials, and potent inhibitory activity against P. knowlesi laboratory-based, P. falciparum and P. vivax clinical isolates. Moreover, brussonol displayed an additive profile when combined in vitro with artesunate. Molecular mode of action (MoA) studies indicated that brussonol derivatives disrupt Ca²⁺ homeostasis, but do not inhibit PfSERCA. Exposing isolated trophozoites to a brussonol derivative (compound 8) resulted in hyperpolarization of the parasites plasma membrane. In this sense, additional experiments are required to determine how compound 8 disrupts membrane potential. For example, applying genetic reverse methods in Toxoplasma gondii parasites, coupled to compound treatment, might help uncover this series MoA. Thus, T. gondii could be used as a model organism because the inhibitory effect of compound 8 (IC₅₀ = 2.2 ± 0.2 μM) on this apicomplexan was demonstrated. In summary, the identification and characterization of brussonol as a new scaffold possessing promising antiplasmodial activity support the development of new derivatives with enhanced properties, aiming to discover new lead candidates for combating malaria.

A malária é uma doença causada por parasitas do gênero Plasmodium que afeta milhões de pessoas em todo o mundo. Diferentes estratégias foram aplicadas ao longo dos anos para diminuir o impacto da malária, no entanto, o surgimento de parasitas resistentes aos antimaláricos, especialmente relacionados com a artemisinina, ameaça o progresso alcançado no controle, prevenção e eliminação da doença. Neste sentido, novos antimaláricos são extremamente necessários e os produtos naturais constituem uma fonte interessante de novos esqueletos moleculares. Uma triagem fenotípica identificou o brussonol (1) (IC₅₀ = 16 μM) como um candidato promissor. A otimização da estrutura resultou em análogos 3 vezes (IC₅₀ ~ 5 μM) mais potentes que o brussonol. Estudos subsequentes determinaram que esta série química apresenta modo de inibição rápida, sem resistência cruzada com antimaláricos padrão e potente atividade inibitória contra cepa adaptada de P. knowlesi e isolados clínicos de P. falciparum e P. vivax. Além disso, o brussonol apresentou um perfil aditivo quando combinado in vitro com o artesunato. Estudos do modo de ação molecular (MoA) indicaram que os derivados do brussonol perturbam a homeostase do Ca²⁺, mas não inibem o PfSERCA. A exposição de trofozoítos isolados a um derivado de brussonol (composto 8) resultou na hiperpolarização da membrana plasmática do parasita. Neste sentido, são necessários experimentos adicionais para determinar como o composto 8 perturba o potencial da membrana. Por exemplo, a aplicação de métodos de genética reversa no parasita Toxoplasma gondii, poderia auxiliar na elucidação do MoA desta série. Assim, T. gondii poderia ser usado como organismo modelo pois foi demonstrado o efeito inibitório do composto 8 (IC = 2,2 ± 0,2 μM) neste organismo apicomplexo. Em resumo, a identificação e caracterização do brussonol como um novo esqueleto molecular com atividade antiplasmodial promissora indicam o potencial de desenvolvimento de novos derivados com propriedades melhoradas, com o objetivo de descobrir novos candidatos a compostos líderes para o combate da malária.