O Diabetes Mellitus Tipo 2 DM2 representa um conjunto de complexas condições metabólicas caracterizadas pela hiperglicemia devido a defeitos na secreção ou na ação da insulina. A hiperglicemia crônica relacionada ao DM2 tem efeitos prejudiciais a longo prazo em diversos órgãos e é uma das principais causas de mortalidade em adultos. Em seu aspecto multifatorial, a complexidade genética do DM2, com múltiplos loci gênicos e sua interação com o ambiente desempenham um papel relevante na manifestação da doença. Através de Genome-Wide Association Studies (GWAS), já foram descritos mais de 800 single nucleotide polymorphisms (SNPs), distribuídos em mais de 500 loci de suscetibilidade ao DM2. O presente estudo tem como objetivos investigar a alta prevalência do DM2 a partir de características estruturais e evolutivas das regiões que apresentam SNPs associados ao fenótipo, além de realizar um estudo destes SNPs em uma população brasileira (SABE), do Arquivo Brasileiro Online de Mutações ABraOM, para identificar variantes com características específicas. Os resultados revelam que os genes com SNPs associados ao DM2 estão concentrados em regiões de menor variação da expressão e menor especificidade de tecido, sugerindo perfis de expressão mais estáveis, característicos de genes de housekeeping. Além disso, foi identificado o enriquecimento de variantes raras em 41 genes, 24 genes com variantes sinônimas e 17 com variantes não- sinônimas, relacionadas à perda de função e com potencial deletério. Foram validados, também, 63 SNPs com odds ratio (OR) estatisticamente significativo, em que 11 deles tiveram um efeito protetivo na população brasileira, em oposição aos resultados dos GWAS originais. A heterogeneidade nas variantes sugere a existência de efeitos genéticos específicos para a população do SABE. Porém, é destacada a necessidade de amostras de dados maiores para obter resultados mais precisos, com tamanho ideal na ordem de centenas de milhares a um milhão de indivíduos. Foi avaliado o desempenho de modelos de Escore de Risco Poligênico (PRS) em relação ao DM2 na população brasileira, os modelos apresentaram desempenho variado, com os resultados representando um importante para avanço para estudos de análise de risco do DM2 na população brasileira. Por fim, este estudo contribui para a compreensão da complexidade genética do DM2 e a importância de estudar populações específicas, destacando a necessidade de amostras maiores para obter resultados mais robustos e o potencial dos modelos de PRS na identificação de riscos genéticos associados ao DM2 na população brasileira.

Type 2 Diabetes Mellitus (T2D) represents a set of complex metabolic conditions characterized by hyperglycemia due to defects in insulin secretion or its action. The chronic hyperglycemia associated with T2D has long-term detrimental effects on various organs and is among the top causes of mortality in adults. In its multifactorial nature, the genetic complexity of T2D, involving multiple gene loci and their interaction with the environment, plays a relevant role in disease manifestation. Through Genome-Wide Association Studies (GWAS), more than 800 single nucleotide polymorphisms (SNPs) distributed across over 500 susceptibility loci for T2D have been described. This study aims to investigate the high prevalence of T2D based on structural and evolutionary characteristics of the genomic regions that present SNPs associated with the phenotype, in addition to carrying out a study of these SNPs in a brazilian population (SABE), from the Brazilian Online Mutation Archive ABraOM, to identify variants with specific characteristics. The results reveal that genes with SNPs associated with T2D are concentrated in regions with lower tissue specificity, lower expression variation, suggesting more stable expression profiles, characteristic of housekeeping genes. Furthermore, the study identified an enrichment of rare variants in 41 genes, with 24 genes having synonymous variants and 17 with non-synonymous variants related to loss of function and potential deleterious effects. 63 SNPs with statistically significant odds ratios (OR) were also validated, in which 11 of them had a protective effect in the brazilian population, in contrast to the results of the original GWAS. The heterogeneity in variants suggests the existence of population specific genetic effects in the SABE population. However, the need for larger data samples to obtain more accurate results is emphasized, with an ideal sample size in the order of hundreds of thousands to one million individuals. The performance of Polygenic Risk Score (PGS) models for T2D in the brazilian population was evaluated, with models showing varied performance. These results represent a significant step forward for T2D risk analysis studies in the brazilian population. In conclusion, this study contributes to understanding the genetic complexity of T2D and the importance of studying specific populations, emphasizing the need for larger sample sizes to obtain more robust results, and highlighting the potential of PGS models in identifying genetic risks associated with T2D in the brazilian population.