Polymeric nanocarriers (NCs) are efficient vehicles to delivery therapeutics to cancer, preventing drug unspecific biodistribution and increasing the drug amounts delivered to the tumor tissues. However, the NCs interaction with biological systems still lack a comprehensive assessment. In this dissertation we investigate how does polysaccharides affect the interactions between nanomaterials and cancer cells, as well as cancer-associated cells. In Chapter 1 we studied the interaction of poly (lactic acid-co-glycolic acid) (PLGA) NCs prepared using Dex as stabilizing and caping agents with myocardial cells (H9C2), breast adenocarcinoma cells (MCF-7) and macrophages (RAW 264.7). By emulsion diffusion method, doxorubicin-loaded NCs were prepared with no Dex (PLGA-DOX), 1 %(w/v) (Dex1/PLGA-DOX) and 5 %(w/v) (Dex5/PLGA-DOX) NCs. Our results highlight that control over the amount of Dex added to the formulation of PLGA NCs impacts their interaction with non-phagocytic cells due to the decrease of protein adsorption (protein corona formation) with the increase of dextran amount. For doxorubicin-loaded formulations, the highest amount of Dex (5 %(w/v)) led to oxidative membrane damage and increase of early apoptotic events, suggesting that it may contribute to the long-term adverse effects more substantially than formulations with lower Dex concentrations or without Dex. In Chapter 2 we explored the binding between hyaluronic acid (HA) and CD44, a receptor that mediates cell-cell and cell-matrix interactions, to transport a nanotherapeutic to the leukemic cells. To assess the macrophages ability to effectively deliver NCs via CD44-targeting to acute myeloid leukemia (AML) cells, we studied their interaction with the NCs in co-cultures of macrophages (RAW 264.7) and AML cells (C1498). Three configurations of PLGA-based NCs were evaluated, namely: i) NCs modified with polyethylene glycol (PEG), to evade the immune system; ii) NCs modified with HA, CD44-HA binding and iii) non-modified NCs (carboxyl moiety). Macrophages previously exposed to NCs were co-cultured with AML cells and the uptake and delivery of NCs to AML cells were analyzed by flow cytometry. As a consequence of CD44 increased intensity, (PLGA)-PEG-HA NCs adhered to the membrane of pro-leukemic macrophages. Also, (PLGA)-PEG-HA NCs were delivered to AML blasts by cell-to-cell interaction, accumulating into the leukemic cell and increasing cancer cells death. Overall, our results suggest that macrophage-based deliver of (PLGA)PEG-HA NCs loaded with ATO is a promising platform to treat AML as (PLGA)PEG-HA NCs can improve targetability by adhering to AML-related macrophages and reduce AML blasts viability in vitro.

Os nanocarreadores (NCs) poliméricos são veículos eficientes para a entrega de agentes terapêuticos ao câncer, evitando uma biodistribuição inespecífica e aumentando a quantidade de fármaco entregue a tecidos tumorais. No entanto, a interação dos NCs com sistemas biológicos ainda precisa ser avaliada de forma abrangente. Esta dissertação estuda o efeito de polissacarídeos na interação entre nanomateriais e células de câncer, assim como células associadas ao câncer. No Capítulo 1, estudamos a interação de NCs de poli (ácido láctico-co-ácido glicólico) (PLGA) preparados usando dextran (Dex) como agente estabilizante com células de miocárdio (H9C2), células de adenocarcinoma mamário (MCF-7) e macrófagos (RAW 264.7). NCs carregados com doxorrubicina (DOX) foram preparados sem Dex, com 1% (p/v) e 5% (p/v) de Dex. Nossos resultados destacam que o controle sobre a quantidade de Dex adicionada à formulação dos NCs impacta sua interação com células não fagocíticas devido à diminuição da adsorção de proteínas (formação de corona proteica) com o aumento da quantidade de Dex. Para formulações carregadas com DOX, a maior quantidade de Dex (5% (p/v)) levou a danos oxidativos na membrana e aumento de eventos apoptóticos precoces, sugerindo que pode contribuir para os efeitos adversos a longo prazo mais substancialmente do que formulações com menor concentrações de Dex ou sem Dex. No Capítulo 2 exploramos a ligação entre o ácido hialurônico (AH) e o CD44, um receptor que medeia a interação célula-célula e célula-matriz, para transportar um nanoterapêutico a células leucêmicas. Para avaliar a capacidade dos macrófagos de efetivamente entregar NCs para células de leucemia mieloide aguda (LMA), estudamos a interação dos NCs em co-culturas de macrófagos (RAW 264.7) e células de LMA (C1498). Foram avaliadas três configurações de NCs de PLGA: i) NCs modificadas com polietileno glicol (PEG), para evadir o sistema imune; ii) NCs modificados com AH, para interação CD44-AH e iii) NCs não modificados (terminação carboxil). Macrófagos previamente expostos a NCs foram co-cultivados com células de LMA e a absorção e entrega de NCs para células AML foram analisadas por citometria de fluxo. Como consequência da superexpressão de CD44, NCs de (PLGA)-PEG-HA aderiram à membrana de macrófagos pró-leucêmicos. Também, NCs de (PLGA)-PEG-HA foram entregues aos blastos de LMA por interação célula a célula, acumulando-se nas células leucêmicas e aumentando sua morte. No geral, nossos resultados sugerem que a entrega baseada em macrófagos é uma estratégia promissora para tratar LMA, pois pode melhorar a capacidade de direcionamento dos NCs modificados com AH e reduzir a viabilidade de blastos de LMA in vitro.