A leishmaniose é uma doença tropical negligenciada (DTN) que acomete cerca de 1 milhão de pessoas por ano, sendo que 1 bilhão de pessoas vivem em áreas endêmicas. A leishmaniose visceral, causada pelas espécies Leishmania donovani e Leishmania infantum, é a forma mais grave da doença, apresentando altas taxas de mortalidade quando não tratada adequadamente. O tratamento disponível é complexo, tem longa duração e apresenta alta toxicidade. Portanto, o desenvolvimento de novos fármacos seguros e eficazes para a leishmaniose visceral é de grande urgência. Neste trabalho, estratégias de planejamento de fármacos baseado na estrutura do receptor (SBDD, do inglês Structure-based drug design) e na estrutura do ligante (LBDD, do inglês Ligand-based drug design) foram utilizadas. Modelos de relações quantitativas entre estrutura e atividade (QSAR, do inglês Quantitative structure-actitivy relationships) foram desenvolvidos para uma série de compostos bioativos frente a L. infantum. Os modelos gerados apresentaram alta consistência interna e capacidade de predição externa. Adicionalmente, estes modelos identificaram características importantes para a atividade biológica dos compostos e, portanto, são úteis para o planejamento de novas moléculas bioativas contra L. infantum. Na estratégia em SBDD, utilizou-se como alvo molecular a enzima metionil-tRNA sintetase de L. infantum (LiMetRS), essencial para a síntese de proteínas. A estrutura tridimensional da LiMetRS foi predita por modelagem por homologia, utilizando-se como templates a MetRS de Trypanosoma brucei e L. major. O modelo foi validado e, utilizando propriedades moleculares de inibidores da enzima, foram realizadas triagens virtuais no banco de dados ZINC, resultando em 5.340.480 compostos que foram selecionados para estudos de docagem molecular. Etapas adicionais de triagem virtual foram realizadas com um programa desenvolvido pelo autor para selecionar apenas os ligantes que interagem com aminoácidos específicos do sítio de interação da LiMetRS. Ao término do processo de triagem virtual, 10 moléculas foram selecionadas. Esse conjunto de moléculas interage com aminoácidos importantes para a estabilização de ligantes no sítio ativo da enzima, em uma região altamente conservada. A molécula melhor pontuada deste conjunto foi submetida a estudos de dinâmica molecular para avaliação da sua estabilidade e das interações intermoleculares no sítio de interação. As estratégias em LBDD e SBDD desenvolvidas neste estudo contribuem para uma melhor compreensão dos fenômenos de reconhecimento molecular entre LiMetRS e potenciais inibidores, e para o planejamento de novas moléculas bioativas para o tratamento da leishmaniose visceral.

Leishmaniasis is a neglected tropical disease (NTD) that affects 1 million people each year, with 1 billion people living in endemic areas. Visceral leishmaniasis, caused by Leishmania donovani and Leishmania infantum, is the most serious form of the disease, causing high mortality rates if not treated properly. The available treatment is complex and long, and presents high toxicity. Therefore, the development of novel, safe and effective drugs for visceral leishmaniasis is highly urgent. In this study, structure- and ligand-based drug design (SBDD and LBDD, respectively) strategies were applied. Quantitative structureactivity relationship (QSAR) models were developed for a series bioactive compounds against L. infantum. The generated models had high internal consistency and external predictive power. Additionally, these models identified important features for the biological activity of the compounds and, therefore, they are useful for the design of new anti-L. infantum molecules. In the SBDD strategy, the enzyme methionyl-tRNA synthetase of L. infantum (LiMetRS), which is essential for protein synthesis, was used as the molecular target. The three-dimensional structure of LiMetRS was predicted by homology modeling, using the MetRS from Trypanosoma brucei and L. major as templates. The model was validated and, using molecular properties of known inhibitors, the ZINC database was screened, which resulted in 5,340,480 compounds that were selected for molecular docking studies. Additional virtual screening steps were performed with a program developed by the author to select only ligands that interact with specific amino acids in the LiMetRS binding site. At the end of the virtual screening process, 10 molecules were selected. These molecules interact with important amino acids for the stabilization of ligands at the active site of the enzyme, in a highly conserved region. The best-scoring molecule of this set was subjected to molecular dynamics simulations to assess their stability and intermolecular interactions in the binding site. The LBDD and SBDD strategies developed in this study contribute to a better understanding of the molecular recognition between LiMetRS and putative inhibitors, and to the design of novel bioactive molecules for the treatment of visceral leishmaniasis.