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Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.76.2022.tde-19072022-140332
Document
Auteur
Nom complet
Guilherme Eduardo de Souza
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Carlos, 2022
Directeur
Jury
Guido, Rafael Victório Carvalho (Président)
Andrade, Nubia Boechat
Bargieri, Daniel Youssef
Barros, Roberto Rudge de Moraes
Costa, Fábio Trindade Maranhão
Titre en portugais
Descoberta de derivados de marinoquinolina como inibidores de Plasmodium falciparum
Mots-clés en portugais
Plasmodium
Antimaláricos
Descoberta de fármacos
Malária
Marinoquinolinas
Resistência
Resumé en portugais
A malária é a doença tropical com maior taxa de mortalidade global. O surgimento de resistência às terapias de primeira linha reforça a necessidade de descoberta e desenvolvimento de novos candidatos a fármacos. O objetivo deste trabalho foi a descoberta de novos derivados marinoquinolínicos (pirrolo[2,3-c]quinolínicos) como inibidores do desenvolvimento da forma assexuada de Plasmodium falciparum. Nesse sentido, as posições 1, 3, 4 e 7 do núcleo marinoquinolínico foram exploradas para a obtenção de derivados mais potentes e seletivos. Um total de 167 compostos foram sintetizados e tiveram sua atividade biológica avaliada quanto a potência inibitória in vitro, citotoxicidade e seletividade. Os estudos da relação entre estrutura e atividade (SAR) dos derivados marinoquinolínicos levaram à identificação do composto 90 como o derivado mais potente e seletivo da série (IC503D7 = 0,14 μM; IC50HepG2 > 12,5 μM; SI > 89). Ensaios conduzidos com compostos representativos da série mostraram que as marinoquinolinas possuem baixa propensão em selecionar parasitos resistentes. Ensaios de microscopia confocal de fluorescência mostraram que as marinoquinolinas se distribuem de forma difusa no interior do P. falciparum. Estudos de investigação do mecanismo de ação indicaram que as marinoquinolinas não atuam através da inibição da biossíntese de isoprenoides, porém são capazes de inibir cisteíno-proteases citoplasmáticas do parasito. A avaliação do representante da série 151 frente a um painel de cepas resistentes forneceu novas evidências de que marinoquinolinas possuem mecanismo de ação antiplasmodial diferente ao dos antimaláricos como cloroquina, pirimetamina, sulfadoxina, mefloquina, atovaquona e MMV692848. Além disso, 151 foi capaz de eliminar parasitos que já possuem resistência a esses antimaláricos. Em conclusão, a série das marinoquinolinas possui considerável potencial, demonstrado pela alta potência e seletividade dos membros da série, aliada ao baixo efeito tóxico em células hepáticas, o mecanismo de ação diferente ao dos fármacos-padrão, o rápido efeito na inibição do crescimento parasitário e a pronunciada atividade inibitória frente as cepas resistentes do parasito. Portanto, esse conjunto de propriedades antiplasmodial dão suporte ao planejamento racional de novos derivados com propriedades otimizadas visando o desenvolvimento da próxima geração de fármacos antimaláricos.
Titre en anglais
Discovery of marinoquinoline derivatives as Plasmodium falciparum inhibitors
Mots-clés en anglais
Plasmodium
Antimalarials
Drug discovery
Malaria
Marinoquinolines
Resistance
Resumé en anglais
Malaria is the tropical disease with the highest global killing rate. The emergence of resistance to the first line therapies confirms the necessity of the discovery and development of new drug candidates. The objective of this work was the discovery of new marinoquinoline (pyrrolo[2,3-c]quinoline) derivatives as inhibitors of the development of Plasmodium falciparum asexual form. In this sense, the positions 1, 3, 4 and 7 of the marinoquinolinic scaffold were investigated for the discovery of potent and selective derivatives. A total of 167 compounds were synthesized and assessed for the in vitro inhibitory potency, cytotoxicity, and selectivity. Structure-activity relationship studies led to the identification of compound 90 as the most potent and selective derivative of the series (IC503D7 = 0,14 μM; IC50HepG2 > 12,5 μM; SI > 89). Marinoquinolines were shown to possess low propensity of selecting resistant parasites. Confocal fluorescence microscopy showed that marinoquinolines are distributed diffusely within P. falciparum. Mechanism of action investigation studies indicated that marinoquinolines did not inhibit isoprenoid biosynthesis, however they were inhibitors of the cytoplasmatic cysteine-proteases of the parasite. The evaluation of the series´ representative compound 151 against a panel of resistance strains provided new evidence that marinoquinolines have a unique antiplasmodial mechanism of action when compared to antimalarials as chloroquine, pyrimethamine, sulfadoxine, mefloquine, atovaquone and MMV692848. Moreover, 151 eliminated the parasites resistant to these antimalarials. In conclusion, the marinoquinoline series has considerable potential, demonstrated by the high potency and selectivity of the series´ representatives. In addition, these compounds showed low cytotoxic effect in hepatic cells, different mechanism of action compared to the standard antimalarials, fast-acting inhibition of parasite growth and pronounced inhibitory activity against resistant strains of the parasite. Therefore, the antiplasmodial profiling of the marinoquinoline series supports the rational design of new derivatives with optimized properties aiming at the development of the next generation of antimalarial drugs.
 
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Date de Publication
2022-08-04
 
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