A doença de Chagas é uma doença tropical negligenciada causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi. Estima-se que 6 a 7 milhões de pessoas sejam portadoras da doença e 75 milhões estejam sob risco de infecção. Os fármacos disponíveis para o tratamento da doença são o benznidazol e o nifurtimox, os quais apresentam alta toxicidade e baixa eficácia na fase crônica da doença. Neste cenário, o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas se faz urgente. A cruzaína (EC 3.4.22.51), principal cisteíno-protease do T. cruzi é um alvo molecular validado para a busca de novos fármacos para a doença de Chagas. Neste sentido, este trabalho tem como objetivo a otimização de uma série de inibidores da cruzaína através de estratégias em química medicinal baseadas tanto na estrutura do ligante quanto do receptor. As relações quantitativas entre estrutura e atividade (QSAR, na sigla em inglês para Quantitative Structure-Activity Relationships) e as interações intermoleculares enzima-inibidor foram investigadas através de métodos de QSAR 2D e 3D e de docagem molecular. Os melhores modelos de QSAR apresentaram alta robustez estatística e capacidade preditiva. Adicionalmente, os modelos bidimensionais AutoQSAR (r² = 0,89; q² = 0,90) e HQSAR (q² = 0,71; r²_pred = 0,80) identificaram fragmentos moleculares altamente correlacionados com a atividade biológica. Por outro lado, os modelos tridimensionais CoMFA (q² = 0,72; r²pred =0,81) e CoMSIA (q² = 0,63; r²_pred =0,73) revelaram características moleculares 3D que afetam significativamente a atividade dos inibidores. Por sua vez, os estudos de docagem molecular identificaram as principais interações responsáveis pelo reconhecimento molecular entre a cruzaína e a série de inibidores. As propriedades estruturais identificadas pelos modelos de QSAR mostraram alta complementaridade com os resultados dos estudos baseados na estrutura do receptor. Desta maneira, a integração entre os modelos de QSAR e os estudos de docagem molecular revelaram informações privilegiadas acerca da atividade biológica dos compostos e das interações enzima-inibidor. Este conhecimento contribui para o planejamento de novos inibidores da cruzaína e, portanto, para a descoberta de novos candidatos a fármacos para a doença de Chagas.

Chagas disease is a neglected tropical disease caused by the protozoan Trypanosoma cruzi. From 6 to 7 million people are estimated to be affected by the disease and 75 million are at risk of infection. The drugs available for the treatment of the disease are benznidazole and nifurtimox, which have high toxicity and low efficacy in the chronic phase of the disease. In this scenario, the development of new therapeutic alternatives is urgent. Cruzain (EC 3.4.22.51), the main cysteine protease of T. cruzi, is a validated molecular target for Chagas disease drug discovery. In this context, this work aims at the optimization of a series of cruzain inhibitors through ligand- and structure-based drug discovery and medicinal chemistry strategies. The Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) and the enzyme-inhibitor intermolecular interactions were investigated using 2D and 3D QSAR and molecular docking methods. The best QSAR models showed high statistical robustness and predictive capability. Additionally, the two-dimensional AutoQSAR (r² = 0.89; q² = 0.90) and HQSAR (q² = 0.71; r²_pred = 0.80) models identified molecular fragments highly correlated with the biological activity. On the other hand, the three-dimensional models CoMFA (q² = 0.72; r²_pred =0.81) and CoMSIA (q² = 0.63; r²_pred =0.73) revealed 3D molecular features that significantly affect the activity of the inhibitors. In turn, the molecular docking studies identified the main interactions responsible for the molecular recognition between cruzain and the series of inhibitors. The structural properties identified by the QSAR models showed high complementarity with the structure-based drug discovery studies. Thus, the integration between the QSAR models and the molecular docking results revealed privileged information about the biological activity of the compounds and the enzyme-inhibitor interactions. This knowledge contributes to the design of new cruzain inhibitors and, therefore, to the discovery of new drug candidates for Chagas disease.