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Tesis Doctoral
DOI
https://doi.org/10.11606/T.76.2020.tde-07052020-165906
Documento
Autor
Nombre completo
Michelle Barreto Requena
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Carlos, 2019
Director
Tribunal
Bagnato, Vanderlei Salvador (Presidente)
Baptista, Mauricio da Silva
Bentley, Maria Vitoria Lopes Badra
Guimarães, Francisco Eduardo Gontijo
Moraes, Aparecida Machado de
Título en portugués
Otimização da entrega de fármacos para tratamento de câncer de pele por terapia fotodinâmica
Palabras clave en portugués
Aplicação intradérmica
Dermógrafo
Microagulhas dissolvíveis
Terapia fotodinâmica
Resumen en portugués
Em terapia fotodinâmica (TFD), a protoporfirina IX (PpIX) é um fotossensibilizador (FS) endógeno bastante utilizado a partir da aplicação de precursores, como o ácido aminolevulínico (ALA) e aminolevulinato de metila (M-ALA). Tendo em vista que a aplicação intradérmica pode proporcionar a disponibilização destes precursores com maior penetração na pele em relação à sua aplicação tópica convencional, esse estudo avaliou a distribuição da PpIX a partir da entrega de precursores por dermógrafos e microagulhas dissolvíveis. Os estudos em pele sadia de ratos e modelo tumoral em camundongos demonstraram resultados promissores para a aplicação de dermógrafo, apresentando distribuição mais homogênea do FS, e deram embasamento para conduzir um estudo clínico em pacientes. A resposta para tratamento de lesões de carcinoma basocelular nodulares com curetagem prévia e aplicação de dermógrafo teve taxa de cura similar à aplicação tópica, porém, nenhuma lesão recidivou após seis meses de tratamento, enquanto na aplicação tópica 10% dos casos recidivaram. Foram desenvolvidas microagulhas dissolvíveis contendo precursores que apresentaram eficiência em resistência mecânica, permeação e dissolução, mostrando-se viáveis para a aplicação. Microagulhas dissolvíveis contendo 5% de ALA se mostraram mais eficientes na formação do FS em profundidade que a aplicação tópica do creme em mesma concentração nos estudos conduzidos em modelo tumoral de camundongos. A partir deste trabalho, foi possível alcançar mais profundo entendimento acerca dessas técnicas de entrega intradérmica de precursores de FS, as quais podem ser capazes de solucionar problemas práticos relacionados à TFD clínica. Os instrumentos para entrega intradérmica relacionados a este estudo proporcionaram a disponibilização de FS com maior penetração no tecido quando comparados à sua aplicação tópica convencional. A eficácia da entrega do precursor e consequente maior profundidade de produção do FS favorece o uso e pode ampliar a aceitação da TFD como opção terapêutica pela comunidade médica.
Título en inglés
Optimization of drug delivery for skin cancer treatment of by photodynamic therapy
Palabras clave en inglés
Dermograph
Dissolving microneedles
Intradermal delivery
Photodynamic therapy
Resumen en inglés
In photodynamic therapy (PDT), protoporphyrin IX (PpIX) is an endogenous photosensitizer (PS) widely used, obtained by its precursor's application such as aminolevulinic acid (ALA) and methyl aminolevulinate (MAL). The intradermal application may provide greater penetration of the precursors into the skin compared with the standard topical application. Aiming to improve this penetration, this study evaluated the PpIX distribution obtained by the precursors delivery using either dermographs or dissolving microneedles. The in vivo tests were conducted in normal rat skin and in a model of skin tumor in mice. Both models showed promising results for the dermograph application, presenting a more homogeneous distribution of PS, and provided a basis for a clinical study in patients. The treatment response for nodular basal cell carcinoma lesions using dermograph application associated to previous debulking had a cure rate similar to the topical application; however, no lesion recurrence was observed six months after the treatment, whereas about 10% of the lesions recurred for topical PDT. Dissolving microneedles containing precursors were also developed, presenting desired characteristics of mechanical strength, permeation, and dissolution, which made the in vivo application feasible. Dissolving microneedles containing 5% ALA were more efficient to produce PS in-depth than the topical application of the 5% ALA cream in studies conducted in the skin tumor model in mice. Based on this study, a deeper understanding of these intradermal delivery techniques of PS precursors was achieved, which may enable solving practical problems related to clinical PDT. Both instruments for intradermal delivery provided the availability of PS with greater penetration in the tissue when compared to the standard topical application. The efficacy of precursors delivery and the consequent increase in the depth of PS production favor the PDT use, which can broaden its acceptance as a therapeutic option by the medical community.
 
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Fecha de Publicación
2020-05-13
 
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