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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.76.2008.tde-01042008-172626
Documento
Autor
Nome completo
Matheus Pereira Postigo
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Carlos, 2008
Orientador
Banca examinadora
Andricopulo, Adriano Defini (Presidente)
Thiemann, Otavio Henrique
Villar, José Daniel de Figueroa
Título em português
Planejamento racional de inibidores da purina nucleosídeo fosforilase de Schistosoma mansoni
Palavras-chave em português
Esquistossomose
Inibidores
Planejamento de fármacos
Resumo em português
As doenças tropicais têm sido alvo de constantes pesquisas nos últimos anos, em diversos centros em todo o mundo. A procura por novos tratamentos eficazes contra estas desordens estimula a identificação de novos alvos moleculares. A esquistossomose é uma doença parasitária crônica, que afeta cerca de 200 milhões de indivíduos em todo o mundo, causada pelo platelminto trematodo do gênero Schistosoma. No Brasil, a única espécie encontrada é o Schistosoma mansoni. Neste trabalho de mestrado, a enzima purina nucleosídeo fosforilase (PNP, EC 2.4.2.1) do parasita Schistosoma mansoni foi selecionada como alvo molecular para a identificação de novos inibidores e sua caracterização cinética através de potência biológica, seletividade e mecanismo de ação. Adicionalmente, dois complexos cristalográficos foram obtidos na presença de inibidores potentes da PNP, tornando-se assim parâmetros para a modelagem molecular empregando a técnica de docagem. Os estudos computacionais permitiram boa compreensão das interações intermoleculares, fornecendo as bases para um estudo detalhado das relações entre a estrutura e atividade destes compostos. Esse conjunto de informações será de grande utilidade nas etapas de planejamento de novas moléculas bioativas mais potentes e seletivas, candidatas a agentes quimioterápicos contra a esquistossomose.
Título em inglês
Rational design of inhibitors of Schistosoma mansoni purine nucleoside phosphorylase
Palavras-chave em inglês
Drug design
Inhibitors
Schistosimiasis
Resumo em inglês
Tropical diseases have been a target of constant research for several years. The search for new efficient treatments against these parasitic diseases has been stimulating the identification of new molecular targets and new drug candidates. Schistosomiasis is a chronic parasitic disease, which affects about 200 million people in the world, caused by a trematode worm of Schistosoma genus. In Brazil, Schistosoma mansoni is the only specie found. In this Master´s dissertation, the enzyme purine nucleoside phosphorylase (PNP, EC 2.4.2.1) from S. mansoni was selected as a molecular target for the identification and kinetic characterization, including potency, affinity and mechanism of action, of new inhibitors from two chemical classes. In addition, two complexes enzyme-inhibitor were characterized by X-ray diffraction, and were useful for molecular modeling studies employing the docking method. These provided important insights about the main intermolecular interactions responsible for the process of molecular recognition and enzyme inhibition. The information gathered in this work should be useful for future medicinal chemistry efforts in the design of new inhibitors of S. mansoni PNP having increased potency and affinity.
 
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Data de Publicação
2008-04-14
 
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