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Tesis Doctoral
DOI
https://doi.org/10.11606/T.75.2021.tde-24012022-095506
Documento
Autor
Nombre completo
Renan Camurça Fernandes Leitão
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Carlos, 2021
Director
Tribunal
Deflon, Victor Marcelo (Presidente)
Casagrande, Gleison Antonio
Maia, Pedro Ivo da Silva
Poelhsitz, Gustavo von
Rocha, Fillipe Vieira
Título en portugués
Complexos de gálio(III) e índio(III) com ligantes hidrazonas derivados da isoniazida: investigação estrutural, ensaios de interação com biomoléculas e avaliação das atividades anticâncer e anti-Mycobacterium tuberculosis
Palabras clave en portugués
atividade biológica
gálio
hidrazonas
índio
Resumen en portugués
A busca por novos fármacos baseados em metais é motivada pela reconhecida atividade de íons metálicos em diversos processos biológicos. Dentre os metais explorados na medicina, existe um interesse crescente sobre a investigação de complexos de gálio e índio como agentes anticancer e antibacterianos. Este trabalho descreve a síntese, investigação estrutural e estudos biológicos in vitro de novos complexos de gálio e índio com ligantes bases de Schiff. Os ligantes O,N,O-doadores (benzoilacetona isonicotinoil hidrazona (H2L1) e 4-clorobenzoilacetona isonicotinoil hidrazona (H2L2) sintetizados, foram então utilizados para a síntese dos complexos octaédricos de GaIII e InIII. Os ligantes e seus respectivos complexos ([Ga(L1)(HL1)] (GaL1), [Ga(L2)(HL2)] (GaL2), [In(L2)(HL2)] (InL1) e [In(L2)(HL2)] (InL2), tiveram suas estruturas investigadas pelas técnicas espectroscopia de ressonância magnética nuclear, espectrometria de massas com ionização por electrospray, condutimetria, espectroscopia de infravermelho e de UV-Vis, difração de raios X de monocristal, ponto de fusão e análise elementar. Através da marcação dos ligantes com o gálio-67, verificou-se uma maior lipofilicidade para o 67GaL2, em comparação com o 67GaL1, através da determinação do Log de P, bem como uma maior estabilidade do 67GaL2 em soro humano e transferrina, embora ambos os compostos tenham mostrado uma considerável diminuição de estabilidade após 24 h de incubação. Estudos de interação in vitro dos complexos de GaIII e InIII com a albumina do soro humano (HSA), evidenciaram uma interação moderada de todos os complexos com a HSA, através de interações hidrofóbicas espontâneas, onde a maior supressão da HSA foi causada pelos complexos GaL2 e InL2, o que possivelmente pode estar associado a uma maior lipofilicidade do H2L2. Para os estudos de interação com o CT-DNA, os dados obtidos a partir de análises de viscosidade, espectroscopia de dicroísmo circular e de UV-Vis, sugerem uma interação reversível dos complexos com o CT-DNA com modo de ligação nos sulcos, e com uma interação ligeiramente maior observada para os complexos de GaIII. Ensaios de citotoxicidade com as linhagens celulares MCF-7 (câncer de mama), PC-3 (câncer de próstata) e RWPE-1 (não tumoral da próstata), mostraram que os complexos são mais ativos e seletivos contra a linhagem celular MCF-7. Uma maior citotoxicidade foi observada para os complexos com o H2L2, o que foi atribuído a maior lipofilicidade e maior permeabilidade celular do complexo halogenado, como confirmado em testes de acumulação celular dos radiocomplexos (67GaL1 e 67GaL2). O complexo InL2 foi o mais ativo entre todos os compostos testados nos ensaios com a MCF-7, com valor de IC50~3,8 vezes menor que o observado para o fármaco cisplatina (InL2 = 10,34 ± 1,69 µM; cisplatina = 39,37 ± 1,69 µM). Os ensaios anti-MTB revelaram uma potente atividade biológica dos ligantes livres e dos complexos (onde os complexos GaL1 e InL1 foram ligeiramente mais ativos), com valores observados de CIM90 (µg/mL) entre 0,419 ± 0,05 e 1,378 ± 0,21, os quais estão na ordem de 7 a 24 vezes menores que o valor máximo considerado para subsequentes testes com a MTB (10 µg/mL), portanto, sugerindo uma promissora atividade biológica dos compostos investigados neste trabalho frente a Mycobacterium tuberculosis.
Título en inglés
Complexos de gálio(III) e índio(III) com ligantes hidrazonas derivados da isoniazida: investigação estrutural, ensaios de interação com biomoléculas e avaliação das atividades anticâncer e anti-Mycobacterium tuberculosis
Palabras clave en inglés
biological activity
gallium
hydrazones
indium
Resumen en inglés
The search for new metal-based drugs is motivated by the recognized activity of metal ions in several biological processes. Among the metals explored in medicine, there is a growing interest in the investigation of gallium and indium complexes as anticâncer and antibacterial agents. This work describes the synthesis, structural investigation and in vitro biological studies of new gallium and indium complexes with Schiff base ligands. The synthesized O,N,O-donor ligands (isonicotinoyl benzoylacetone (H2L1) and 4-chlorobenzoylacetone isonicotinoyl hydrazone (H2L2), were then used for the synthesis of the GaIII and InIII octahedral complexes. The ligands and their respective complexes ([Ga(L1)(HL1)] (GaL1), [Ga(L2)(HL2)] (GaL2), [In(L1)(HL1)] (InL1) and [In(L2)(HL2)] (InL2), were investigated by nuclear magnetic resonance spectroscopy, electrospray ionization mass spectrometry, conductimetry, UV-Vis and infrared spectroscopy, single crystal X-ray diffraction, melting point and elemental analysis. By labeling the ligands with gallium-67, it was verified greater lipophilicity for 67GaL2, compared to 67GaL1, by log P determination, as well as greater stability of 67GaL2 in human serum and transferrin, although both compounds have shown a considerable decrease in stability after 24 h of incubation. In vitro interaction studies of the GaIII and InIII complexes with human serum albumin (HSA) evidenced a moderate affinity of all compounds with HSA, through spontaneous hydrophobic interactions, where the greatest suppression of HSA was caused by the complexes GaL2 and InL2, which can be possible associated to the higher lipophilicity of H2L2. For the CT-DNA interaction studies, the data obtained from the viscosity, circular dichroism and UV-Vis spectroscopy analyses suggest a reversible interaction of the complexes with CT-DNA by groove mode binding, with a slightly greater interaction observed for the GaIII complexes. Cytotoxicity assays with MCF-7 (breast cancer), PC-3 (prostate cancer) and RWPE-1 (non-tumoral prostate cancer) cell lines showed that the complexes are more active and selective against the MCF-7 cell line. A greater cytotoxicity was observed for the complexes with H2L2, which was associated to the greater lipophilicity and greater cell permeability of the halogenated complex, as confirmed by cellular uptake tests with the radiocomplexes (67GaL1 and 67GaL2). InL2 complex was the most active among all compounds tested in the MCF-7 assays, with IC50 value ~3.8 times lower than that observed for the cisplatin drug (InL2 = 10,34 ± 1,69 µM; cisplatin = 39,37 ± 1,69 µM). The anti-MTB assays revealed a potent biological activity of the free ligands and complexes (where GaL1 and InL1 complexes were slightly more active), with MIC90 (µg/mL) values observed from 0,419 ± 0,05 to 1,378 ± 0,21, which are in the order of 7 to 24 times lower than the maximum value considered for subsequent tests with MTB (10 µg/mL), therefore, suggesting a promising biological activity of the compounds investigated in this work against Mycobacterium tuberculosis.
 
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Fecha de Publicación
2022-01-25
 
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