Inibidores de cisteíno proteases têm apresentado uma grande gama de atividades farmacológicas in vitro e in vivo devido à importância desta classe de alvos para processos fisiopatológicos no organismo humano, em parasitos e vírus. Este trabalho visa estabelecer modelos computacionais para a predição da atividade biológica e modo de interação de novos inibidores de cisteíno proteases, além da aplicação da quimioinformática usando modelos de aprendizado de máquinas para predizer a solubilidade em água de novas estruturas químicas. O trabalho foi baseado na mineração de dados referentes a inibidores de cisteíno catepsinas humanas (B, K, L, S) com definição de modelos qualitativos e/ou quantitativos para a predição da potência de novos inibidores de cisteíno proteases a serem sintetizados no grupo de pesquisa usando análise de fragmentos moleculares, docagem covalente e dinâmica molecular. Deste estudo, duas estruturas químicas foram selecionadas como mais promissoras para a inibição da catepsina L, a partir da modificação da região P3 da molécula visando a formação de uma ligação hidrogênio com o resíduo Gly61 no subsítio S3 da enzima. Outro estudo aplicou a docagem covalente em peptoides contendo nitrila, com a descrição da informação das interações intermoleculares e regiões com impedimento estérico que auxiliaram a compreensão do perfil bioativo desta série de inibidores de cisteíno proteases. A mesma estratégia foi aplicada em inibidor covalente da CALB, em um trabalho em colaboração que descreveu pela primeira vez o sítio ativo desta enzima. Este trabalho também envolveu aprendizado de máquina com a utilização de um software generativo chamado DeepFrag, modelagem molecular, análise de ligantes e macromoléculas de forma a integrar um fluxograma de análise de uma nova estrutura química visando uma predição automatizada de alguns parâmetros farmacodinâmicos e farmacocinéticos a partir da representação estrutural inicial na qual uma nova série de inibidores foi gerada para melhorar a seletividade da inibição de catepsina L.

Cysteine protease inhibitors have presented a wide range of in vitro and in vivo pharmacological activities due to the importance of this class of targets for pathophysiological processes in the human body, in parasites and viruses. This work aims to establish computational models for predicting biological activity and modes of interaction of new cysteine protease inhibitors, in addition to the application of cheminformatics using machine learning models to predict water solubility of new chemical structures. The work was based on the data mining of human cathepsin inhibitors (B, K, L, S) defining qualitative and/or quantitative models for predicting the potency of new cysteine protease inhibitors to be synthesized in the research group using molecular fragment analysis, covalent docking, and molecular dynamics. From this study, two chemical structures were selected as the most promising for cathepsin L inhibition, from the modification of the P3 region of the molecule aiming at the formation of a new hydrogen bond with the residue Gly61 in the S3 subsite of this enzyme. Another study applied covalent docking in nitrile-containing peptoids, describing information on intermolecular interactions and regions with steric hindrance that helped understand the bioactive profile of this series of cysteine protease inhibitors. The same approach was also applied to a covalent inhibitor of CALB in a colaborative work that described for the first time the active site of this enzyme. This work also involved machine learning generative tools with the DeepFrag software, molecular modeling, ligand analysis, and macromolecules to integrate a workflow to analyze a new chemical structure aimed to become an automated prediction of some pharmacodynamic and pharmacokinetic parameters from the initial structural representation which designed a new series of inhibitors to be studied to increase the compounds selectivity in the inhibition of cathepsin L.