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Dissertação de Mestrado
DOI
https://doi.org/10.11606/D.75.2020.tde-19052020-162119
Documento
Autor
Nome completo
Luana Alves Galvão de Souza
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Carlos, 2020
Orientador
Banca examinadora
Leitão, Andrei (Presidente)
Emery, Flavio da Silva
Pupo, Monica Tallarico
Título em português
Síntese de peptoides de nitrilas inibidoras reversíveis de cisteíno proteases
Palavras-chave em português
Trypanossoma cruzi
cruzaína
doença de Chagas
inibidores enzimáticos
peptoides de nitrila
Resumo em português
Doenças Tropicais Negligenciadas são um grupo de 17 infecções que afetam, em sua grande maioria, população de países subdesenvolvidos. Atualmente, aproximadamente 6 milhões de pessoas sejam afetadas pela Doença de Chagas, que causa cerca de 12 mil mortes por ano. Dois medicamentos são comercializados para o tratamento da Doença de Chagas: o Benzonidazol (BZL) e o Nifurtimox (NFX). No entanto, ambos apresentam várias reações adversas e indesejáveis, e não são tão eficientes na fase crônica da doença, aumentando a necessidade do desenvolvimento de novos medicamentos. A Cruzaína, é uma cisteíno protease de suma importância para o ciclo de vida do transmissor da doença, transformando-a em um alvo para a investigação de inibidores capazes de matar o parasito. Inibidores de cisteíno proteases como o Odanacatib apresentam a nitrila como grupo funcional, ligando-se à enzima através de uma ligação covalente, e a introdução desse grupo funcional em peptoides, bioisósteros de peptídeos, transformam esses compostos inéditos em grandes potenciais a fármacos. Os peptoides apresentam uma resistência maior à degradação de proteases devido ao deslocamento de sua cadeia lateral e, portanto, apresentam um grande interesse farmacêutico com relação ao desenvolvimento de inibidores de proteases, como a Cruzaína. Para a síntese dos compostos, uma metodologia já conhecida pelo grupo NEQUIMED foi aplicada, seguida de purificação através de técnicas cromatográficas (TLC e HPCL-MS). Até o momento foram sintetizados 12 compostos com o esqueleto de peptoides e 2 compostos com o esqueleto de dipeptidil nitrila. Os peptoides sintetizados apresentaram uma baixa inibição da cruzaína e da catepsina-L, com valores de pKi na faixa de 5 a 6.
Título em inglês
Synthesis of peptoids of nitriles as reversible cruzain inhibitors
Palavras-chave em inglês
Chagas disease
cruzain
enzyme inhibitors
nitrile peptoids
Trypanosome cruzi
Resumo em inglês
Neglected Tropical Diseases are a group of 17 infections that mostly affect the population of developing countries. Currently, approximately 6 million people are affected by Chagas disease, which causes about 14,000 deaths per year. Two drugs are approved for the treatment of Chagas disease: Benzonidazole (BZL) and Nifurtimox (NFX). However, both have several adverse and undesirable side effects, and are not as efficient in the chronic phase of the disease, increasing the need for the development of new drugs. Cruzain is a cysteine protease of great importance to the life cycle of the disease transmitter, making it a target for the investigation of inhibitors capable of killing the parasite. Inhibitors such as Odanacatib present nitrile as a functional group, binding to the enzyme through a covalent bond, and the introduction of this functional group into peptoid, peptide bioisosteres, turn these novel compounds into potentials drugs models. Peptoids have a higher resistance to protease degradation due to the displacement of their side chain and, therefore, have a great pharmaceutical interest regarding the development of protease inhibitors such as Cruzaine. For the synthesis of the compounds, a methodology already known by the NEQUIMED group was applied, followed by purification by chromatographic techniques (TLC and HPCL-MS). 12 compounds with the peptoid backbone and other 2 compounds with the dipeptidyl nitrile backbone have been synthesized and showed low inhibition of cruzain and cathepsin-L, with pKi values ranging from 5 to 6.
 
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Data de Publicação
2020-05-26
 
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