• JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
 
  Bookmark and Share
 
 
Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.75.2022.tde-17102022-114735
Documento
Autor
Nome completo
Edson Emilio Garambel Vilca
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Carlos, 2022
Orientador
Banca examinadora
Burtoloso, Antonio Carlos Bender (Presidente)
Costa, Paulo Roberto Ribeiro
Dias, Ayres Guimarães
Raminelli, Cristiano
Souza, Barbara Bernardim de
Título em português
Estudos visando a síntese total diasterosseletiva do (+)-lisergol e (+)-ácido lisérgico, a partir de diazocetonas α,β-insaturadas
Palavras-chave em português
(+)-lisergol
alcaloide ergolínico
inserção N-H
olefinação de HWE
reação de Heck
Resumo em português
Os alcaloides ergolínicos são produtos naturais produzidos pelo fungo Claviceps Purpurea, estruturalmente possuem um esqueleto tetracíclico [6,5,6,6], sendo a ergolina a estrutura base. Por outro lado, cabe ressaltar que estes compostos apresentam um amplo espectro de atividade biológica, dentre eles pode-se mencionar: agentes antiprolactínicos, antiParkinson, vasodilatadores, entre outros. A atividade biológica significativa inspirou diferentes pesquisadores para realizar as sínteses totais destes produtos naturais, especialmente os alcaloides mais representativos (+)-ácido lisérgico e (+)-lisergol. Cabe mencionar que para o (+)-ácido lisérgico foram descritas 14 sínteses totais, compreendidas entre os anos 1956 até 2021 e 3 sínteses do (+)-lisergol, desde o ano 2010 até 2017. Pelos motivos anteriormente mencionados, a síntese total diasterosseletiva do (+)-lisergol resultou ser um alvo sintético atrativo para nosso grupo de pesquisa, já que no ano de 2013, uma metodologia para sintetizar dihidropiridin-3-onas foi desenvolvida pelo nosso grupo. Este estudo metodológico poderia ser um sólido suporte experimental, para poder sintetizar o esqueleto tetracíciclico dos alcaloides ergolínicos e posteriormente desenvolver a síntese do (+)-ácido lisérgico e (+)-lisergol. Os estudos preliminares foram avaliar 4 rotas sintéticas para a obtenção do intermediário chave (aminoaldehído derivado do L-4-halotriptófano), estas rotas foram: acoplamento cruzado de C-eletrofílicos, adição à carbonila (reação de um carbânion na posição 3 do núcleo indólico e aminoaldeído derivado da L-serina), a síntese de 4-bromotriptofano racêmico e abertura de aziridina, sendo esta última, a estratégia que resultou na obtenção do aminoaldehído derivado do L-4 halotriptófano. Posteriormente, etapas chaves como a Olefinação de Horner Wadsworth-Emmons, inserção N-H e reação de Heck Intramolecular foram utilizadas para sintetizar o intermediário tetracíclico (esqueleto base dos alcaloides ergolínicos) que, posteriormente foi o utilizado para continuar com a rota sintética, seguida de uma olefinação de Wittig que permitiu a síntese de uma olefina exocíclica. Cabe ressaltar que a o produto de Wittig foi obtido em 8 etapas, a partir de 4-iodoindol com um rendimento global de 2,1 %. Finalmente, o derivado da olefina exocíclica deixa um sólido precedente, para que outras pesquisas futuras, concluam a síntese total diasterosseletiva do (+)-lisergol e (+)-ácido lisérgico.
Título em inglês
Studies approaching at the total diasteroselective synthesis of (+)-lysergol and (+)-lysergic acid, from α,β-unsaturated diazoketones
Palavras-chave em inglês
(+)-lysergol
ergot alkaloid
Heck reaction
HWE olefination
N-H insertion
Resumo em inglês
Ergot alkaloids are natural products produced by the fungus Claviceps Purpurea, they have a tetracyclic skeleton [6,5,6,6], where ergoline is basic structure. On the other hand, it is noteworthy that these compounds have a broad spectrum biological activity, among them we can mention: antiprolactin agents, antiParkinson, vasodilators, among others. The biological activity inspired different researchers to carry out the total synthesis of these natural products, especially the most representative alkaloids (+)-lysergic acid and (+)-lysergol. Since 1956 to 2021, 14 total syntheses of (+)-lysergic acid were reported and since 2010 to 2017, 3 total syntheses of (+)-lysergol were reported. For the reasons mentioned above, the total diasteroselective synthesis (+)-lisergol turned out to be an attractive synthetic target for our research group. In 2013, a methodology to synthesize dihydropyridin-3-ones was developed by our group, which could be a strong experimental support to synthesize the tetracyclic skeleton of ergot alkaloids and subsequently develop the synthesis of (+)-lysergic acid and (+)- lysergol. 4 synthetic routes to obtain the key intermediate (aminoaldehyde derived from L-4-halotryptophan) were tested: C-electrophilic cross-coupling, carbonyl addition (reaction of 3-position indolic core carbanion and L-serine derived aminoaldehyde), 4-bromotryptophan racemic synthesis and aziridine opening, where latter strategy was sucess in derivated L-4-halotryptophan synthesis. Subsequently, key steps such as Horner-Wadsworth-Emmons olefination, Cu-catalyzed NH insertion and Intramolecular Heck reaction were used to synthesize a tetracyclic intermediate (ergot alkaloids basic skeleton) which was later used to continue with the synthetic route, then a Wittig olefination allowed the synthesis of exocyclic olefin derivative. It is noteworthy that the Wittig product was obtained in 8 steps from 4-iodoindole with an 2.1 % overall yield. Finally, the exocyclic olefin derivative leaves a strong precedent for further research to complete the total diasteroselective synthesis of (+)-lysergol and (+)-lysergic acid.
 
AVISO - A consulta a este documento fica condicionada na aceitação das seguintes condições de uso:
Este trabalho é somente para uso privado de atividades de pesquisa e ensino. Não é autorizada sua reprodução para quaisquer fins lucrativos. Esta reserva de direitos abrange a todos os dados do documento bem como seu conteúdo. Na utilização ou citação de partes do documento é obrigatório mencionar nome da pessoa autora do trabalho.
Data de Publicação
2022-10-17
 
AVISO: Saiba o que são os trabalhos decorrentes clicando aqui.
Todos os direitos da tese/dissertação são de seus autores
CeTI-SC/STI
Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP. Copyright © 2001-2023. Todos os direitos reservados.