As anfetaminas, grupo de moléculas derivadas da anfetamina, são fármacos estimulantes do sistema nervoso central, e possuem, entre outras, atividade antidepressiva sendo sua ação baseada na inativação da enzima monoamina oxidase (MAO) a qual catalisa a desaminação oxidativa de neurotransmissores, como por exemplo, a serotonina e a noradrenalina. Esta enzima pode ser encontrada em duas diferentes isoformas, a MAO A e MAO B.
Este trabalho teve como objetivo o estudo de uma série de derivados anfetamínicos os quais apresentam diferente seletividade e diferentes valores de IC₅₀, variando desde moléculas muito potentes, pouco potentes, até inativas, através da aplicação de técnicas de química-quântica no cálculo de descritores moleculares, bem como a aplicação da mecânica clássica na descrição das interações ligante-receptor a partir de estudos de docking e simulações de dinâmica molecular.
Inicialmente, foram aplicados os métodos de química-quântica AM1, HF, DFT (com os funcionais B3LYP e BP86) e MP2 para a determinação do nível de teoria mais apropriado para a otimização da geometria desta série de compostos a partir da comparação entre os resultados teóricos e de raios-X obtidos para a molécula MDMA. O método HF/6-31G(d,p) mostrou os melhores resultados. Desta forma, este método foi utilizado na obtenção das geometrias de mínimo das demais moléculas em estudo.
Posteriormente, estes métodos foram utilizados no cálculo das propriedades estruturais, eletrônicas e físico-químicas, distribuição de cargas derivadas do potencial eletrostático, momento dipolar, energia total, energia dos orbitais de fronteira, GAP de energia entre o orbital ocupado de mais alta energia (HOMO) e o orbital desocupado de mais baixa energia (LUMO), dureza, potencial químico, eletronegatividade, eletronegatividade absoluta e eletrofilicidade. Assim, foram verificadas possíveis relações entre os descritores calculados e a atividade biológica determinada por Scorza et al, Hurtado-Guzmán et al and Sterling et al.esta para esta série de compostos. A análise destes resultados foi feita através da aplicação da técnica quimiométrica de análise de componentes principais para, desta forma, verificar-se o agrupamento dos compostos segundo a presença ou ausência de atividade biológica na série estudada. Entretanto, não foi possível se identificar um padrão de agrupamento para as moléculas ativas e inativas, sugerindo assim, que estes descritores não são os mais adequados para a descrição da atividade antidepressiva destes compostos.
Em uma segunda etapa, foram feitos estudos de docking para seis diferentes estruturas da MAO B (1OJA, 1OJ9, 2BK3, 2V5Z, 2V60 e 2V61) e cinco da MAO A (2BXR, 2BXS, 2Z5X e 2Z5Y) todas disponíveis no banco de dados de proteína, PDB, no qual se avaliou o modo de interação do ligante no sitio ativo da proteína. Os resultados de docking para a MAO B mostraram que o tamanho do inibidor é importante para uma correta interação no sítio ativo da enzima, tendo-se em vista que o tamanho da cavidade catalítica é dependente da conformação do aminoácido isoleucina 199 e, que a conformação deste aminoácido está relacionada com o tamanho do ligante. Desta forma, a escolha correta da estrutura da proteína torna-se importante para uma correta descrição do sistema. Os resultados sugerem ainda que o átomo do ligante, no qual ocorre a reação com o receptor, deve estar a uma distância média de 3,5 Å do sitio reativo.
Os resultados de MD mostraram que este aminoácido é flexível na ausência de um inibidor, onde sua conformação varia entre as chamadas formas aberta e fechada ao longo do tempo, porém, quando o estudo é feito na presença de um ligante, sua conformação perrnanece, de modo geral, constante.

The amphetamine family of drugs is central nervous system stimulant drugs. Amphetamine inhibits the monoamine oxidase enzyme (MAO, isoforms A and B) which catalyzes the oxidative deamination of the neurotransmitter, e. g., serotonin and noradrenalin.
In the present study, the aim was to understand the main features of a series of amphetamines derivatives, which have different substrate selectivity and a good range of activity varying from very potent to low potent compounds, even inactive molecules by the application of quantum chemistry techniques to calculate the molecular descriptors, as well as the application of a classical mechanics to describe the ligand-receptor interactions from docking studies and molecular dynamics (MD) simulation.
First of all, was applied the AM1, HF, DFT (B3LYP and BP86 functionals) and MP2 quantum chemical methods to analyze which theoretical level is more appropriated for the molecular geometry optimization of this series of compounds from a comparison between the theoretical results for MDMA molecule and it's X-ray data. The HF/6-3lG** calculations produced results in close agreement with X-ray crystallography. Thus, was employed the same method for the molecular optimization of the other compounds in the series under investigation.
Furthermore, the same method was applied to calculate quantum-chemical parameters (atomic charges, total energy, highest occupied molecular orbital -HOMO- lowest unoccupied molecular orbital -LUMO- dipole moments, hardness, electronegativity, chemical potential, absolute electronegativity and electrophilicity). It was examined possible correlations between the theoretical parameters as calculated by us with the biological activity results as reported by Scorza et al, Hurtado-Guzman et al and Sterling et al. The chemometric technique of Principal Component Analysis for the quantum chemical parameters of these compounds was employed in order to identify some pattern of grouping between the active and inactive molecules. However, it was not possible to identify a pattern between active and inactive compounds suggesting that these above-mentioned parameters are not the best descriptors to evaluate the antidepressant activity for this group of molecules.
Later, a docking study was performed for six different PDB structure of MAO B (1OJA, 1OJ9, 2BK3, 2V5Z, 2V60 e 2V61) and five different structure of MAO A (2BXR, 2BXS, 2Z5X e 2Z5Y). It was possible to analyze the ligand-receptor interaction and, according to the bind site size, the activity molecules showed a 3.5A distance between the reactive atoms of the inhibitor and of the protein. Because the conformation of the isoleucine 199 (Ile 199) amino acid can change, the chosen of the correct PDB structure is important for a write description of that interaction.
The MD results for the 1OJA structure showed that the Ile199 is flexible in the absence of an inhibitor, where its conformation varies between so-called closed and open forms over the simulation time. However, when the study was done in the presence of a ligand, its conformation remains by generally constant.