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Tese de Doutorado
DOI
Documento
Autor
Nome completo
Júlio Abel Alfredo dos Santos Simone Come
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Pirassununga, 2019
Orientador
Banca examinadora
Silva, Edson Roberto da (Presidente)
Rodrigues Filho, Edson
Fukumasu, Heidge
Keid, Lara Borges
Maia, Antonio Augusto Mendes
Sousa, Ricardo Luiz Moro de
Título em português
Prospecção de novas moléculas naturais e sintéticas na inibição in vitro da arginase recombinante de Leishmania (Leishmania) amazonensis
Palavras-chave em português
Leishmania amazonensis
Arginase
Inibidores de arginase
Poliaminas
Tiosemicarbazida
Resumo em português
As leishmanioses constituem um complexo de doenças causadas por protozoários do gênero Leishmania. São transmitidas pela picada de fêmeas parasitadas do gênero Phlebotomus e/ou Lutzomyia. A leishmaniose é uma doença zoonótica que afeta mais de 12 milhões de pessoas no mundo, e constituem uma preocupação para a saúde pública. A arginase de Leishmania é a primeira enzima da via das poliaminas e constitui um importante alvo terapêutico devido ao seu papel ativo na sobrevivência do parasita no hospedeiro. Neste trabalho, 78 moléculas sintéticas e naturais de diferentes grupos químicos foram testadas com objetivo de determinar a sua capacidade de inibição da enzima arginase recombinante de Leishmania (L.) amazonensis (ARG-LA). Foram considerados inibidores da ARG-LA os compostos que apresentaram uma inibição ≥ 70% a 100 µM. Os resultados revelaram 28,2 % de compostos com elevado potencial de inibição da ARG-LA, exibindo valores de IC50 na faixa micromolar. A cinética de inibição foi determinada pelo método de Dixon e Cornish-Bowden e revelou diferentes mecanismos de inibição enzimática. As moléculas sintéticas com potencial inibitório da ARG-LA correspondem aos ésteres e cinamidas biosintéticos, cinamidas derivados do ácido cafeico e pirazolopirimidinas. Além disso, foram testados 4 compostos naturais estruturalmente relacionados ao ácido caféico: piceatannol e 3 ácidos salvianólicos (A, B e D). Os resultados poderão servir de ponto de partida para o planejamento e síntese de novos fármacos para tratamento da leishmaniose, baseado na inibição da ARG-LA.
Título em inglês
Prospecting of natural and synthetic compounds in vitro inhibition of the recombinant Leishmania (Leishmania) amazonensis arginase
Palavras-chave em inglês
Leishmania amazonensis
Arginase
Arginase inhibitors
Polyamines
Thiosemicarbazide
Resumo em inglês
Leishmaniasis is a complex of diseases caused by Leishmania protozoa. They are transmitted by the bite of parasitized females of the Phlebotomus and/or Lutzomyia genus. Leishmaniasis is essentially a zoonotic disease, affecting more than 12 million people in the world and are a public health concern. Leishmania arginase is the first enzyme in the polyamine pathway and constitutes an important therapeutic target due to its active role in the parasite's survival in the host. In this work 78 compounds (synthetic and natural) of different chemical groups were tested to determine their ability to inhibit the recombinant Leishmania (L.) amazonensis arginase (LA-ARG). The IC50 and Ki were determined to the compounds that showed inhibition ≥ 70% at 100 µM. The results indicated that 28.2% of the compounds have a high potential for LA-ARG inhibition, with IC50 values in the micromolar range and different enzymatic inhibition mechanisms. The main synthetic groups with the high inhibitory potential of the enzyme corresponding to the caffeic acid derivatives, pyrazolopyrimidines, and the natural compounds piceatannol and salvianolic acids. These results indicate a potential for the synthesis of new drugs for the treatment of leishmaniasis, based on parasite arginase inhibition.
 
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DO9951582COR.pdf (2.29 Mbytes)
Data de Publicação
2019-08-29
 
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