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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.64.2013.tde-03092013-160315
Documento
Autor
Nome completo
Andre Vargas Ferreira
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Piracicaba, 2013
Orientador
Banca examinadora
Bendassolli, Jose Albertino (Presidente)
Coelho, Fernando Antonio Santos
Marchini, Julio Sérgio
Título em português
Síntese de aminoácidos não-proteinogênicos enriquecidos em 10B utilizados na Terapia de Captura de Nêutrons por Boro (BNCT)
Palavras-chave em português
10B
Isótopos Estáveis
Morita-Baylis-Hillman
Resumo em português
O Glioblastoma Multiforme (GMB), tipo de câncer cerebral mais comum e agressivo, apesar dos recentes avanços na pesquisa em neurociência, é muitas vezes incurável e com prognóstico obscuro. Diante da resistência e da inespecificidade dos tratamentos frente a esses tumores, o maior desafio atualmente está no desenvolvimento de estratégias moleculares mais específicas às células cancerígenas e menos agressivas aos pacientes. A terapia de captura de nêutrons por boro, comumente conhecida como BNCT (do inglês Boron Neutron Capture Therapy) fornece um caminho de destruição seletiva das células tumorais poupando as normais, sendo esta terapia baseada na reação de fissão nuclear entre o 10B, um dos isótopos estáveis de boro, e nêutrons de baixa energia. Destaca-se a utilização de isótopos estáveis na área biomédica pelo fato destes serem inócuos ao organismo dos pacientes e não possuírem limite de dosagem. Desta forma, o objetivo do presente trabalho consiste na síntese do principal fármaco utilizado na BNCT, o L-4-borofenilalanina enriquecido em 10B. Para isso, utilizou-se da reação de Morita-Baylis-Hillman (MBH) cuja definição geral é uma condensação entre carbonos eletrofílicos sp2 e a posição 'alfa' de uma olefina com grupos retiradores de elétrons ativada por uma amina terciária ou uma fosfina, gerando uma nova ligação 'sigma'C-C. Essa reação apresenta algumas vantagens que evidenciam as reações de MBH como uma metodologia sintética eficiente: são regio e quimioseletivas; possuem uma elevada economia de átomos, necessitam condições brandas de trabalho fornecendo. Estabeleceu-se metodologia para a síntese do 4-bromofenilalanina, precursor do fármaco L-4-borofenilalanina por meio de duas abordagens sintéticas inéditas e distintas. A ampliação do escopo dessa sequência de reações para sintetizar outros aminoácidos não-proteinogênicos demonstra a robustez da nova rota sintética abrindo a possibilidade de síntese de outros aminoácidos enriquecidos em isótopos estáveis de elementos leves com aplicação biomédica. A primeira abordagem sintética compreendeu 6 etapas e foi possível obter um rendimento global de 24%. A segunda abordagem sintética foi realizada em 4 etapas possibilitando obter o mesmo aminoácido com rendimento global de 46%
Título em inglês
Synthesis of non-proteinogenic amino acids enriched in 10B used in Boron Neutron Capture Therapy (BNCT)
Palavras-chave em inglês
10B
Morita-Baylis-Hillman
Stable Isotopes
Resumo em inglês
Glioblastoma Multiforme (GMB), a most common and aggressive type of brain cancer, in spite of recent advances in neuroscience research, is often incurable and the prognosis is obscure. In front of the resistance and specificity of the treatments against these tumors, the biggest challenge nowadays is to develop molecular strategies more specific to tumor cells and less aggressive for the patient. Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) provides a path of selective destruction of tumor cells sparing the normal ones, which this therapy based on nuclear fission reaction between 10B, one of the stable isotopes of boron and low-energy neutrons. Emphasizes the use of stable isotopes in the biomedical area because these are innocuous to the body of the patients and do not have limit dosage. Thus, the aim of this master is the synthesis of the main drug used in BNCT, the L-4-boronophenylalanine enriched in 10B. For this, we used the Morita-Baylis-Hillman (MBH) which definition is a condensation between sp2 eletrophilic carbon and the position 'alfa' of an olefin activated by tertiary amine or phosphine, generating a new 'sigma'C-C bond. This reaction has some advantages that evidence the reactions of MBH as an efficient synthetic methodology: are regio and quimioselective, have high atom economy, require mild conditions providing polifunctionalized molecules that through small changes in chemical structure can generate a series of synthetic intermediates, pharmaceuticals, etc. It was established methodology for the synthesis of 4-bromophenylalanine, drug precursor of L-4-boronophenylalanine through two distinct and previously unreleased synthetic approaches. The expansion of the scope of this sequence of reactions to synthesize other non-proteinogenic amino acids demonstrates the robustness of the new synthetic route opening up the possibility of synthesis of other amino acids enriched in stable isotopes with biomedical application. The first approach consisted 6 steps and it was possible to obtain an overall yield of 24%. The second approach was performed in 4 synthetic steps obtaining the same amino acid with an overall yield of 34.77%
 
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Data de Publicação
2013-10-03
 
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