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Master's Dissertation
DOI
https://doi.org/10.11606/D.60.2022.tde-21032022-082714
Document
Author
Full name
Nathália de Lima Martins Abichabki
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
Ribeirão Preto, 2022
Supervisor
Committee
Andrade, Leonardo Neves de (President)
Martins, Carlos Henrique Gomes
Nogueira, Mara Correa Lelles
Title in Portuguese
Atividade antibacteriana do canabidiol: potencial reposicionamento e combinação com polimixina B contra bactérias multidroga-resistentes
Keywords in Portuguese
Atividade sinérgica
Canabinoides
Concentração antibiótica de efeito mínimo (CAEM)
Concentração inibitória mínima (CIM)
Enterobacterales
Farmacocinética
Klebsiella pneumoniae
Lipo-oligossacarídeo (LOS)
Lipopolissacarídeo (LPS)
Polimixinas
Superbactérias
Time-kill
Abstract in Portuguese
A resistência bacteriana aos antibióticos é um problema de saúde pública mundial, especialmente devido ao crescente aumento de infecções relacionadas à assistência à saúde causadas por bactérias multidroga-resistentes (MDR) e extremamente droga-resistentes (XDR). Com o objetivo de combater a resistência bacteriana aos antibióticos, muitas substâncias têm sido investigadas quanto à sua potencial atividade antibacteriana, incluindo substâncias provenientes de produtos naturais. O canabidiol (CBD) é o canabinoide não psicoativo mais abundante isolado da Cannabis sativa e o CBD tem sido associado a múltiplas e potenciais atividades biológicas e terapêuticas. Este estudo teve como objetivo investigar (i) a atividade antibacteriana do CBD ultrapuro e (ii) a atividade antibacteriana da combinação CBD + polimixina B (PB) contra bactérias gram-negativas, incluindo bacilos gram-negativos (BGN) resistentes à PB. Foi utilizado o método referência de microdiluição de caldo, técnica de checkerboard e ensaio de time-kill. O CBD apresentou atividade antibacteriana contra bactérias gram-positivas (13 espécies, 21 linhagens), diplococos gram-negativos (GND) que expressam lipo-oligossacarídeo (LOS) (Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella catarrhalis) e Mycobacterium tuberculosis, mas não contra BGN (27 espécies, 70 linhagens). Para a maioria dos BGN estudados, os resultados mostraram que baixas concentrações de PB (≤ 2 µg/mL e menores que a concentração inibitória mínima) permitiram que o CBD (≤ 4 µg/mL) exercesse atividade antibacteriana contra BGN (por exemplo, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Acinetobacter baumannii), incluindo BGN com resistência cromossômica à PB (por exemplo, K. pneumoniae com mutação no gene mgrB) e E. tarda, com resistência intrínseca à PB. As exceções foram Pseudomonas aeruginosa e linhagens de E. coli com resistência à colistina mediada por plasmídeo (MCR-1), para as quais a combinação CBD + PB foi antibacteriana somente na presença de Phe-Arg β-naphthylamide dihydrochloride (PAβN). A combinação CBD + PB também apresentou efeito aditivo e/ou sinérgico contra DGN que expressam LOS. Os resultados dos ensaios de time-kill mostraram que a combinação CBD + PB levou a uma maior redução no número de unidades formadoras de colônias por mililitro em comparação com CBD e PB sozinhos, nas mesmas concentrações usadas em combinação, e a combinação CBD + PB foi sinérgica para todos os quatro isolados de K. pneumoniae resistentes à PB avaliados. Os resultados obtidos mostram potencial translacional e o CBD deve ser mais explorado quanto ao reposicionamento como antibacteriano por meio de ensaios clínicos. A eficácia antibacteriana da combinação CBD + PB contra BGN MDR e XDR, destacando K. pneumoniae resistente à PB, é particularmente promissora.
Title in English
Cannabidiol antibacterial activity: potential repurposing and combination with polimixin B against multidrug-resistant bacteria
Keywords in English
Cannabinoid
Enterobacterales
Klebsiella pneumoniae
Lipooligosaccharide (LOS)
Lipopolysaccharide (LPS)
Minimal effective antibiotic concentration (MEAC)
Minimal inhibitory concentration (MIC)
Pharmacokinetic
Polymyxins
Superbugs
Synergistic activity
Time-kill
Abstract in English
Bacterial resistance to antibiotics is a worldwide public health problem, especially due to the continuous increase of healthcare-related infections caused by multidrug-resistant (MDR) and extremely drug-resistant (XDR) bacteria. In order to combat bacterial resistance to antibiotics, many substances have been investigated regarding their potential antibacterial activity, including substances from natural products. Cannabidiol (CBD) is the most abundant non-psychoactive cannabinoid isolated from Cannabis sativa and CBD has been associated with multiple potential biological and therapeutic activities. This study aimed to investigate (i) the ultrapure CBD antibacterial activity, and (ii) the antibacterial activity of the combination CBD + polymyxin B (PB) against Gram-negative bacteria, including PB-resistant Gram-negative bacilli (GNB). We used the standard broth microdilution method, checkerboard assay, and time-kill assay. CBD exhibited antibacterial activity against Gram-positive bacteria (13 species, 21 strains), lipooligosaccharide (LOS)-expressing Gram-negative diplococcus (GND) (Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella catarrhalis), and Mycobacterium tuberculosis, but not against GNB (27 species, 70 strains). For most of the GNB studied (8/13 species; 47/52 strains), our results showed that low concentrations of PB (≤ 2 µg/mL and lower than minimal inhibitory concentration) allowed CBD (≤ 4 µg/mL) to exert antibacterial activity against GNB (e.g., Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Acinetobacter baumannii), including chromosomal-acquired PB-resistant GNB (e.g. K. pneumoniae mgrB mutation) and intrinsic PB-resistant E. tarda. The exceptions were P. aeruginosa strains and plasmid-mediated colistin resistant (MCR-1) E. coli, against which the combination CBD + PB was antibacterial only in the presence of Phe-Arg β-naphthylamide dihydrochloride (PAβN). CBD + PB also showed additive and/or synergistic effect against LOS-expressing GND. Time-kill assays results showed that the combination CBD + PB led to a greater reduction in the number of colony-forming units per milliliter compared to CBD and PB alone, at the same concentration used in combination, and the combination CBD + PB was synergistic for all four PB-resistant K. pneumoniae isolates evaluated. Our results show translational potential, and CBD should be further explored as a potential antibacterial agent (for drug repurposing) by clinical trials. The antibacterial efficacy of the combination CBD + PB against MDR and XDR GNB, highlighting PB-resistant K. pneumoniae, is particularly promising.
 
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Release Date
2024-01-18
Publishing Date
2022-04-12
 
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