trans-sialidase de Trypanosoma cruzi (TcTS) é uma glicosiltransferase que desempenha papel fundamental na patogênese da doença de Chagas - uma infecção parasitária que afeta muitas pessoas na América do Sul e Central e cerca de 6 a 7 milhões de pessoas em todo o mundo. Apesar dos esforços de órgãos internacionais para o desenvolvimento de uma estratégia inovadora contra esta doença, nenhum novo fármaco atendeu os requisitos para uso clínico. Este estudo envolve a síntese de inibidores de TcTS mais potentes, que mimetizam parcialmente ácido siálico, substrato doador natural de TcTS. A síntese foi iniciada a partir do precursor ácido quínico (AQ), um produto natural que preserva características estruturais de ácido siálico, como grupos hidroxila e um ácido carboxílico, ligado ao anel ciclohexanol. Os novos derivados de AQ foram sintetizados contendo uma cadeia lateral triazólica. Com base em estudos in sílico, o tamanho e as propriedades eletrônicas dessas cadeias laterais foram otimizados para interação com TcTs. Primeiramente, foram sintetizados os precursores azido 12 e 18. Os quatorze novos derivados triazólicos foram obtidos a partir da reação de cicloadição azida-alcino 1,3-dipolar (CuAAC) catalisada por Cu(I) utilizando uma biblioteca de alcinos para obtenção dos derivados benzílicos (22, 23), para-metoxilados (24, 25), para-nitro (26, 27), alcool (28, 29), piridina (30, 31), tolueno (32, 33) e O-benzilados (34, 35). Também foi sintetizado um novo alcino que atuou como linker especifico (36) na obtenção de dois derivados dimerizados (37, 38). A última etapa para todos os derivados foi a reação de desesterificação para otenção dos correspondentes ácidos carboxílicos, sendo possível obter os derivados de benzila (39), metoxila (40, 41), nitro (42), álcool (43), e tolueno (44). Os derivados triazólicos benzílicos 23 e 39 foram submetidos aos ensaios enzimáticos com a enzima TcTS, e apresentaram inibição em concentração 1mM de aproximadamente 60%, o que confirmou que estes compostos e seus respectivos análogos podem atuar como potenciais inibidores de TcTS.

Trypanosoma cruzi trans-sialidase (TcTS) is a retaining glycosyltransferase that plays a key role in the pathogenesis of Chagas' disease-a parasitic blood-borne infection, which affects many people in South and Central America and 6 to 7 million people worldwide. Despite the efforts of international organs for the development of an innovative strategy against this disease, no new drug candidate met the requirements for clinical use. Therefore, this study involves the synthesis and evaluation of more potent TcTS inhibitors that partially mimic the sialic acid, the natural donor substrate of TcTS. The synthesis started from quinic acid (QA), a natural product that preserves structural characteristics of the sialic acid such as hydroxyl groups and a carboxylic acid, linked to the cyclohexanol ring. The novel QA derivatives were designed bearing a triazolic side chain. Based on in sílico studies, the size and electronic properties of these side-chains are been optimized for TcTs interaction. First, we synthesized the key azido derivatives 12 and 18. The fourteen novel triazolic derivatives were obtained from the Cu(I)-assisted 1,3-dipolar azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) reaction using a library of alkynes, to yield the benzilic (22, 23), para-methoxide (24, 25), para-nitro (26, 27), alcohol (28, 29), pyridine (30, 31), toluene (32, 33) and O-benzilic (34, 35) compounds. A new alkyne (36) that acted as a specific linker was also synthesized in order to obtain two dimerized derivatives (37, 38). The last step for all derivatives was the deesterification reaction to obtain the corresponding carboxylic acids, and yielded benzyl (39), methoxyl (40, 41), nitro (42), alcohol (43) and toluene (44). The benzylic triazole derivatives 23 and 39 were submitted to enzymatic assays with the enzyme TcTS, and showed inhibition at 1mM concentration of approximately 60%, which confirmed that these compounds and their respective analogues can act as potential inhibtors of TcTS.