Quinolina é um dos heterociclos do tipo azanaftaleno mais estudado como esqueleto privilegiado, uma vez que sua estrutura está presente em moléculas com potencial atividade biológica como: antimaláricos, antineoplásicos, fármacos para o tratamento da leishmaniose, antibióticos entre outros. Neste contexto, esse trabalho teve como foco a funcionalização de cloroquinolinas visando a obtenção de compostos de interesse em química medicinal. A metalação da 4,7-dicloroquinolina foi regiosseletiva para as posições C3 e C8, sendo a mesma controlada pelo tipo de base empregado. A posição C3 foi metalada seletivamente com LDA, enquanto a posição C8 foi metalada com amidetos mistos de lítio e magnésio (TMPMgCl.LiCl) ou lítio e zinco (TMPZnCl.LiCl). A partir dos resultados experimentais e de estudos computacionais, a seletividade das bases utilizadas pôde ser racionalizada em termos da acidez dos hidrogênios quinolínicos, bem como pela complexação do metal ao nitrogênio do heterociclo. Uma biblioteca de derivados quinolínicos funcionalizados na posição 3 ou 8 foi sintetizada a partir da reação dos intermediários organometálicos com diferentes eletrófilos. A fim de ilustrar a relevância sintética da regiosseletividade demonstrada, um análogo da cloroquina já reportado na literatura foi sintetizado empregando para tanto uma condição reacional moderna, em anuência com os princípios da química verde. A funcionalização da posição C8 também foi estudada sob condições de fluxo contínuo empregando reatores tubulares e a base TMPMgCl.LiCl. O processo em fluxo se mostrou mais rápido e em rendimentos reacionais superiores quando comparado ao em batelada. De acordo com a literatura, 4-anilinoquinolinas e 4-aminoquinazolinas são esqueletos chave como inibidores do receptor do fator de crescimento epidermal (EGFR). Logo, a partir de estudos de docking molecular tendo o erlotinibe e o gefitinibe como fármacos de referência, propusemos a síntese de carbinóis visando a substituição bioisostérica do grupo R1R2NH por CHR1R2OH. A estratégia sintética utilizada foi a reação de troca I/Mg entre a 7-cloro-4-iodoquinolina e o Turbo-Grignard, a qual pode ser realizada de forma rápida, sob condições brandas de temperatura e em elevado rendimento reacional. Uma biblioteca de derivados quinolínicos funcionalizados na posição 4 foi sintetizada e os derivados carbinólicos se encontram sob investigação acerca da atividade antiproliferativa frente a diferentes linhagens tumorais. Derivados do tipo cetona foram submetidos a hidrogenação enantiosseletiva em presença de catalisador de rutênio para o preparo de álcoois assimétricos. Os produtos gerados sob condições do acoplamento cruzado de Negishi foram testados para a reação de metalação dirigida remota. A necessidade de um material de partida de menor custo propiciou o início do estudo de metalação do N-óxido de quinolina, o qual será investigado após a redação final deste trabalho.

Quinoline is one of the most investigated heterocycles of azanaphthalene type since it is present in some prominent biologic compounds such as antimalarial, anticancer, antileishmanial, antibiotic and others. In this context, this work is focused on the functionalization of chloroquinolines to synthesize compounds of medicinal interest. The regioselective metallation of 4,7-dichloroquinoline at C3 and C8 positions was found to be controlled by base type. Deproto-metallation using LDA took place at C3 position while C8 was preferentially accounted for either mixed lithium-magnesium amide (TMPMgCl.LiCl) or mixed lithium-zinc amide (TMPZnCl.LiCl). The selectivity of the bases can be associated with hydrogen acidities and metal coordination capability of the quinolinic nitrogen by DFT calculations and experimental results. A library of functionalized chloroquinolines at C3 and C8 positions was synthesized by trapping the organometallic intermediate with different electrophiles. To demonstrate the relevance of this results, a chloroquine analog has already reported in the literature was synthesized using a microwave reactor in agreement with green chemistry. The functionalization of C8 position was investigated under flow conditions using coil reactors and TMPMgCl.LiCl. The reaction time in such mode was shorter with high yields than in a batch setting. According to the literature, 4-anilinoquinoline and 4-aminoquinazoline are key scaffolds as epidermal growth factor receptor inhibitors (EGFR). Thus, from molecular docking studies of antitumoral activity using erlotinib and gefitinib as reference standards, we proposed the synthesis of quinoline-4-carbinol derivative envisaging the bioisosteric replacement of R1R2NH group for CHR1R2OH. The iodo/magnesium exchange between 7-chloro-4-iodoquinoline and Turbo-Grignard was used as synthetic strategy to prepare compounds in a fast way, at smoothly temperature conditions and high yield. A library of 4-substituted quinolines was synthesized and the antiproliferative activity in tumor cell lines of carbinol derivatives is under investigation. The ketone derivatives were submitted to enantioselective hydrogenation to prepare asymmetric alcohol in the presence of ruthenium catalyst. The compounds prepared under Negishi conditions were tested in direct remote metallation reaction. Finally, the search for a starting material of low cost gave us the opportunity to explore the metallation of the quinoline N-oxide, which is going to be investigated after this composition.