• JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
 
  Bookmark and Share
 
 
Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.60.2013.tde-05092013-155330
Document
Auteur
Nom complet
Leandro de Santis Ferreira
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
Ribeirão Preto, 2013
Directeur
Jury
Lopes, Norberto Peporine (Président)
Espindola, Laila Salmen
Gaitani, Cristiane Masetto de
Oliveira, Dioneia Camilo Rodrigues de
Souza, Gustavo Henrique Bianco de
Titre en portugais
Metabolismo e parâmetros farmacocinéticos da lignana grandisina
Mots-clés en portugais
Deidrograndisina
Farmacocinética
Grandisina
Metabolismo in vitro
Metabolismo in vivo
Piper solmsianum
Resumé en portugais
A grandisina é uma lignana tetrahidrofurânica biologicamente ativa, sendo sua ação antiparasitária a mais abordada. A doença de Chagas é um problema endêmico do Brasil e considerado um grande problema de saúde pública no mundo. Estudos que permitam o desenvolvimento de tratamentos alternativos são necessários, uma vez que essa iniciativa costuma ficar mais restrita ao nível governamental. Nesse sentido, várias alternativas de emprego de extratos e substância de origem natural têm sido avaliadas, porém, ainda há a necessidade de um estudo mais amplo, visando compreender o real potencial terapêutico e os fenômenos envolvidos com a farmacocinética, farmacodinâmica e toxicidade. No presente trabalho foi possível verificar que o metabolismo inicial pela microbiota de ceco de porco, muito similar humana, não atuou sobre a grandisina o que sugere um possível uso por via oral. Em reações biomiméticas foi obtida como produto de oxidação majoritário a deidrograndisina, molécula esta inédita na literatura, a qual também foi observada como metabólito no modelo que empregaram microssomas hepáticos de ratos. Esses dados indicaram uma possível metabolização de fase I, o que foi confirmado posteriormente em animais. Devido a sua polaridade foi desenvolvida uma emulsão para administração da lignana a qual pode posteriormente ser utilizada no ensaio de eficácia in vivo da grandisina. O ensaio in vivo indicou que os parâmetros farmacocinéticos desta lignana foram Cp0 728,16 ng mL-1, Ke 0,023 h-1, Vd 53,0 L Kg-1, t1/2 29,8 h, ASC0®¥ 40510,65 ng mL-1 h e Clearance 1,2 L h-1 Kg-1. Portanto, o trabalho relata de forma pioneira estudos pré-clínicos com um produto natural brasileiro contribuindo e dando suporte para possíveis estudos clínicos posteriores essenciais e obrigatórios para o registro de um novo medicamento para o tratamento da doença de Chagas.
Titre en anglais
Metabolism and pharmacokinetics parameters of lignan grandisin
Mots-clés en anglais
Dehydrograndisin
Grandisin
In vitro metabolism
In vivo metabolism
Pharmacokinetics
Piper solmsianum
Resumé en anglais
Grandisin is a tetrahydrofuranic lignan for which many biological activities have been described. The antiparasitic action is the most studied biological activity. Chagas disease is endemic to Brazil and considered a big healthcare problem worldwide. Studies that allow the development of alternative treatment are necessary since research in this area is usually done by the government. Out of this reason, natural extracts and substances have been evaluated as alternative. However, a broader study still will be needed to recognize the real therapeutical potential and the phenomena related to pharmacokinetics, pharmacodynamics and toxicity. In this study, it was possible to verify that the initial metabolism of grandisin by pig ceacum microbiota, which is very similar to the human one, has not occurred what could suggest an oral use. In the biomimetic reactions, dehydrograndisin was obtained as the major oxidation product. This new compound has also been cited in literature as a metabolite produced by hepatic rat microsomes. These data suggest a possible phase I metabolism reaction, which later was confirmed in the animal model. Due to the low polarity of grandisin, an emulsion for intravenous administration was developed and may be used later in an in vivo efficacy assay. The in vivo assay has been evaluated and the lignan pharmacokinetic parameters were Cp0 728,16 ng mL-1, Ke 0,023 h-1, Vd 53,0 L Kg-1, t1/2 29,8 h, ASC0®¥ 40510,65 ng mL-1 h and Clearance 1,2 L h-1 Kg-1. Therefore, this study pioneeringly reports the pre-clinical study of a Brazilian natural product contributing to and supporting later clinical studies that are essential and mandatory for a new medicine registration for the treatment of Chagas disease
 
AVERTISSEMENT - Regarde ce document est soumise à votre acceptation des conditions d'utilisation suivantes:
Ce document est uniquement à des fins privées pour la recherche et l'enseignement. Reproduction à des fins commerciales est interdite. Cette droits couvrent l'ensemble des données sur ce document ainsi que son contenu. Toute utilisation ou de copie de ce document, en totalité ou en partie, doit inclure le nom de l'auteur.
Date de Publication
2015-04-10
 
AVERTISSEMENT: Apprenez ce que sont des œvres dérivées cliquant ici.
Tous droits de la thèse/dissertation appartiennent aux auteurs
CeTI-SC/STI
Bibliothèque Numérique de Thèses et Mémoires de l'USP. Copyright © 2001-2024. Tous droits réservés.