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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.60.2013.tde-05092013-135757
Documento
Autor
Nome completo
Milena Moreira Lima
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2013
Orientador
Banca examinadora
Carvalho, Ivone (Presidente)
Okano, Laura Tiemi
Clososki, Giuliano Cesar
Título em português
Síntese de peptídeo modificado contendo grupo 1,2,3-triazol 1,4-dissubstituído
Palavras-chave em português
"Click Chemistry"
1,4-dissubstituído
grupo 1,2,3-triazol
peptideomiméticos
peptídeos
peptídeos modificados
Resumo em português
Peptídeos são biomoléculas que apresentam extensa variedade estrutural e funcional, atuando em diversos processos biológicos relevantes. Estas moléculas são amplamente utilizadas na terapêutica, constituindo, atualmente, um campo investigativo bastante promissor para o desenvolvimento de novos fármacos, especialmente no desenvolvimento de vacinas sintéticas. Os avanços científicos relacionados às técnicas de identificação, análise e purificação tem estimulado diversas pesquisas na busca por fármacos baseados em peptídeos, os quais podem ser obtidos a partir de fontes naturais ou por métodos químicos (em solução ou em fase sólida), enzimático ou combinação de ambos (semi-síntese) e via tecnologia do DNA recombinante. Entretanto, devido às limitações próprias dos peptídeos naturais, tais como, suscetibilidade proteolítica, toxicidade e baixa biodisponibilidade, torna-se necessária a síntese de peptídeos modificados. Como a função biológica de um peptídeo é definida por sua conformação estrutural, a inserção de modificação em uma estrutura peptídica deve ser capaz de manter ou estabilizar esta conformação estrutural. O desenvolvimento de novas e eficientes rotas de síntese de peptídeos modificados torna-se necessário para superar as limitações relacionadas à suscetibilidade proteolítica, toxicidade e baixa biodisponibilidade, afim de contribuir para novas estratégias terapêuticas, em especial no desenvolvimento de vacinas. Desta forma, a inserção de grupo 1,2,3-triazol tem fornecido propriedades físicoquímicas desejáveis no desenvolvimento de fármacos. O objetivo deste trabalho foi desenvolver um método de síntese de peptídeos contendo grupo 1,2,3-triazol 1,4- dissubstituído, como o peptídeo 1, o qual é constituído por dezesseis resíduos de treonina e um grupo 1,2,3-triazol 1-4-dissubstituído entre os resíduos Thr8 e Thr9 (NH2-(Thr)7-Thr-(ciclo 1,2,3-triazol 1,4-dissubstituído)-Thr-(Thr)7-OH). Adicionalmente, devido à semelhança com mucinas de T. cruzi, as quais apresentam rica composição em resíduos de treonina, 1 poderá ser empregado na preparação de peptideomiméticos destas mucinas e no desenvolvimento de vacinas relacionadas à processos infecciosos causados por T. cruzi. A preparação de 1 envolveu uma associação entre síntese de peptídeo em fase sólida e reações de ciclo-adição azido-alcino 1,3 dipolar catalisada por cobre (I) (CuAAC). Inicialmente, o método utilizado foi padronizado a partir da síntese do modelo dipeptídeo de treonina (8), cuja ligação peptídica foi substituída pelo grupo 1,2,3-triazol 1,4- dissubstituído (NHFmoc-Thr-(ciclo 1,2,3-triazol 1,4 dissubstituído)-Thr-OH). A estratégia via CuAAC conduziu à obtenção do dipeptídeo modificado em excelente rendimento (98%) e permitiu estabelecer as condições a serem empregadas na obtenção do peptídeo mais complexo de cadeia longa 1. A reação de CuAAC gerou o peptídeo 1 com rendimento bruto satisfatório (70%). A obtenção de 1 foi confirmada pela análise de Ressonância Magnética Nuclear de próton (RMN 1H), a qual permitiu identificar a presença do grupo 1,2,3-triazol 1,4-dissubstituído. Adicionalmente, análises posteriores por espectrometria de massas (ESI-MS) sugerem a obtenção do peptídeo 1.
Título em inglês
Synthesis of modified peptide containing 1,4-disubstituted 1,2,3- triazole group
Palavras-chave em inglês
"Click Chemistry"
1,2,3-triazole group
1,4-disubstituted
modified peptides
peptides
peptidomimetics
Resumo em inglês
Peptides are biomolecules which present great structural and functional variety, acting in several biological processes. These molecules are widely used in therapeutics, and recently represent a very promising field for development of novel drugs, specially on synthetic vaccines. Scientific advances related to identification techniques, analysis and purification stimulate researches in attempt to produce peptides-based drugs, which can be extracted from natural sources or chemically synthesized (in liquid or solid phase), enzymatic process or both (semi-synthesis) and recombinant DNA technology. However, due to limitations concerning natural peptides, such as, proteolytic liability, toxicity and low bioavailability, becomes necessary the synthesis of modified peptides. Being biological function of a peptide defined by its structural conformation, adding a modification in a peptide structure must be able to maintain or stabilize it. The development of novel and efficient synthetic route of modified peptides is necessary to overcome the limitations related to proteolytic liability, toxicity and low bioavailability, to contribute with novel therapeutic strategies, mostly development of vaccines. So, adding a 1,2,3-triazole group can afford desirable chemical-physical properties in drug discovery. The objective was develop a method to synthesize peptides containing 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole group, such as peptide 1, which is constituted by sixteen threonine residues and one 1,4 disubstituted 1,2,3-triazole group (NH2-(Thr)7-Thr-(1,4- disubstituted 1,2,3-triazole cycle)-Thr-(Thr)7-OH). Moreover, due to the similarity with T. cruzi mucins that present great composition of threonine, 1 can be employed in development of vaccines related to infectious processes caused by T. cruzi. The preparation of 1 envolved an association between the solid-phase synthesis of peptide and reactions of copper(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC). Initially, the method was standardized from synthesis of threonine dipeptide (8), whose peptide bond was replaced by 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole group (NHFmoc-Thr-(1,4-disubstituted 1,2,3-triazole cycle)-Thr-OH). The strategy via CuAAC gave the modified dipeptide in good yield (98%) and allowed to establish the conditions to prepare the more complex peptide with long chain 1. The CuAAC reaction gave the peptide 1 with good yield (70%). Compound 1 was confirmed by NMR proton analysis which showed the presence of 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole group. Additionally, further analysis of mass spectrometry (ESI-MS) suggest the achievement of peptide 1.
 
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Data de Publicação
2013-10-30
 
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