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Master's Dissertation
DOI
10.11606/D.60.2014.tde-30102014-134829
Document
Author
Full name
Camila Cubayachi
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
Ribeirão Preto, 2014
Supervisor
Committee
Lopez, Renata Fonseca Vianna (President)
Bruschi, Marcos Luciano
Leite, Michelle Franz Montan Braga
Title in Portuguese
Desenvolvimento de sistemas semi-sólidos mucoadesivos para liberação de anestésico e aplicação de iontoforese na cavidade bucal
Keywords in Portuguese
Anestesia
bucal
iontoforese
lidocaína
mucoadesão
prilocaína
Abstract in Portuguese
A anestesia local da cavidade bucal é uma etapa fundamental na maioria dos procedimentos odontológicos. A administração não-invasiva efetiva de anestésicos locais na cavidade bucal visando substituir as doloridas injeções, possibilitaria o aprimoramento de procedimentos rotineiros e cirúrgicos. No entanto, a anestesia profunda e pelo tempo adequado de regiões estratégicas da mucosa bucal requer a penetração do anestésico em quantidades efetivas. A combinação dos cloridratos de lidocaína (LCL) e prilocaína (PCL) é uma estratégia interessante do ponto de vista farmacocinético, visto que a lidocaína inicia sua ação mais rapidamente, porém a prilocaína apresenta uma potência maior. A velocidade de liberação e permeação dos fármacos pode ser aumentada e modulada através da aplicação da iontoforese. O objetivo deste trabalho foi avaliar in vitro a influência da iontoforese na permeação de PCL e LCL através de mucosa esofageal suína a partir de uma formulação semi-sólida mucoadesiva. Para tanto, um hidrogel à base de hidroxipropilmetilcelulose foi desenvolvido e o efeito do pH (5,8 e 7,0) avaliado em função da iontoforese (1 mA/cm2 por 60 minutos). Um método analítico de cromatografia líquida de alta eficiência foi validado para quantificação simultânea dos fármacos, apresentando satisfatória seletividade, linearidade no intervalo de 0,25 a 10 ?g/mL, sensibilidade, precisão, exatidão e robustez. A recuperação dos fármacos a partir da mucosa esofageal suína forneceu níveis adequados conforme preconizado pela literatura. A formulação desenvolvida apresentou uniformidade de conteúdo e propriedades mecânicas e mucoadesivas adequadas para a aplicação bucal. A combinação dos fármacos na formulação não ocasionou a formação de uma mistura eutética, porém promoveu mudanças nos coeficientes de distribuição mucosa/formulação do PCL, tendo maior caráter hidrofílico em pH 7,0 e maior caráter hidrofóbico em pH 5,8. Nos estudos de permeação in vitro através de mucosa esofageal suína, a iontoforese a partir da formulação pH 7,0 foi capaz de aumentar as quantidades de PCL permeada e recuperada da mucosa quando isolada e combinada na formulação. Porém, as quantidades de LCL foram aumentadas por iontoforese apenas na mucosa quando combinada ao PCL. A iontoforese a partir da formulação contendo os fármacos isolados em pH 5,8, com o intuito de promover maior ionização dos fármacos, aumentou o fluxo do PCL e do LCL. No entanto, o fluxo passivo foi menor em pH 5,8 e o maior aumento de fluxo proporcionado pela iontoforese neste pH não acarretou em maiores quantidades de fármaco permeadas. O pré-tratamento da mucosa com LCL aumentou ligeiramente o fluxo passivo do PCL, porém quando a iontoforese foi aplicada, tanto o fluxo quanto o acúmulo do PCL na mucosa diminuíram após o pré-tratamento. Assim, para a anestesia não invasiva em procedimentos odontológicos, é recomendável aplicar a iontoforese diretamente na formulação que contém a combinação de PCL e LCL, em pH 7,0. Desta forma, alia-se início de ação mais rápido (LCL) e potência (PCL) e alcançam-se maiores quantidades permeadas e retidas na mucosa para ambos os fármacos.
Title in English
Development of mucoadhesive semisolid systems for anesthetic release and iontophoresis application on the buccal cavity
Keywords in English
Anesthesia
bucal
iontophoresis
lidocaine
mucoadhesion
prilocaine.
Abstract in English
Local anesthesia of the oral cavity is a key step in most dental procedures. The effective non-invasive administration of local anesthetics in the oral cavity, in order to replace the painful injections, would enable the improvement of routine and surgical procedures. However, deep anesthesia for a suitable period of time of strategic regions of the oral mucosa requires penetration of the anesthetic in effective amounts. The combination of lidocaine hydrochloride (LCL) and prilocaine (PCL) is an interesting strategy, since lidocaine begins to act more quickly, but prilocaine has a higher potency. The rate of release and permeation of drugs can be enhanced and modulated by the application of iontophoresis. The objective of this study was to evaluate in vitro the influence of iontophoresis on the permeation of PCL and LCL through porcine esophageal mucosa from a mucoadhesive semisolid formulation. Thus, a hydroxypropyl methylcellulose hydrogel was developed and the effect of pH (5.8 and 7.0) evaluated in function of iontophoresis (1 mA/cm2 for 60 minutes). An analytical method of high performance liquid chromatography was validated for the simultaneous quantification of drugs with satisfactory selectivity, linearity in the range 0.25 to 10 ?g/mL, sensitivity, precision, accuracy and robustness. The recovery of the drugs from the porcine esophageal mucosa provided adequate levels, as related in the literature. The formulation developed had uniformity of content and mechanical and mucoadhesive properties suitable for buccal application. The combination of the drugs at the formulation did not cause the formation of an eutectic mixture, but provided changes in the distribution coefficients (mucosa/formulation) of PCL, having greater hydrophilicity at pH 7.0 and higher hydrophobic character at pH 5.8. Regarding the in vitro permeation studies across porcine esophageal mucosa, iontophoresis from the formulation at pH 7.0 was able to increase the amounts of PCL permeated and recovered when isolated and combined at the formulation. For LCL, the amount was enhanced by iontophoresis only at the mucosa when the drug was associated with PCL. Iontophoresis from the formulation at pH 5.8, in order to promote higher ionization of the drugs, increased the flow of PCL and the LCL. However, the passive flux was lower at pH 5.8 and the greater increase of flow provided by iontophoresis at this pH did not result in higher amounts of total permeated drug. Pretreatment of the mucosa with LCL slightly increased passive flux of PCL, but when the iontophoresis was applied, both the flow and the amount of PCL recovered from the mucosa decreased after pretreatment. Thus, for a non-invasive anesthesia for dental procedures, it is recommended to apply iontophoresis directly at the formulation containing the combination of PCL and LCL, at pH 7.0. Therefore, it combines a faster onset of action (LCL) and higher potency (PCL), providing larger amounts permeated and recovered from the mucosa for both drugs.
 
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Release Date
2016-10-29
Publishing Date
2014-11-19
 
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