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Mémoire de Maîtrise
DOI
https://doi.org/10.11606/D.60.2020.tde-18122019-163310
Document
Auteur
Nom complet
Ana Helena Leonel Sampar
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
Ribeirão Preto, 2019
Directeur
Jury
Gaspari, Priscyla Daniely Marcato (Président)
Chorilli, Marlus
Favorin, Leila Aparecida Chiavacci
Titre en portugais
Desenvolvimento de nanopartículas poliméricas contendo cabazitaxel para a terapia do câncer de próstata
Mots-clés en portugais
Cabazitaxel
Câncer de próstata
Nanocápsulas
Terapia
Resumé en portugais
O câncer de próstata é a segunda doença maligna mais comum do sexo masculino, sendo o segundo tipo de câncer mais frequente no Brasil. As principais terapias para o câncer de próstata incluem o controle hormonal, cirurgia, radioterapia e quimioterapia. Porém, apresentam alto índice de recorrência e graves efeitos adversos. Desta forma, há procura por novas estratégias terapêuticas para aumentar a sobrevida dos pacientes e melhorar seu bem-estar. Um exemplo de um novo fármaco para terapia do câncer de próstata é o cabazitaxel (CBZ). No entanto, a aplicação deste fármaco pode acarretar efeitos adversos devido a sua baixa seletividade às células cancerosas, e sua lipofilicidade dificulta sua administração. Dessa forma, o encapsulamento do cabazitaxel em nanopartículas pode modificar sua liberação e direcioná-lo para células tumorais através do efeito de aumento de permeabilidade e retenção (EPR effect), aumentando a eficácia da terapia e diminuindo os efeitos adversos. Sendo assim, este projeto tem como objetivo o desenvolvimento e a caracterização de nanopartículas poliméricas contendo CBZ para tratamento do câncer de próstata. As nanopartículas de PLA foram preparadas pelo método de nanoprecipitação e caracterizadas quanto ao diâmetro médio, índice de polidispersão (PDI), potencial zeta, TEM e DSC. Além disso, foi avaliada a eficiência de encapsulamento (EE) e o perfil de liberação do CBZ. As nanopartículas foram avaliadas por meio da citotoxicidade in vitro do CBZ livre e do encapsulado em células de câncer de próstata (PC-3 e LNCap). Também foram realizados o teste de opsonização e o ensaio de hemólise para verificação da compatibilidade das nanopartículas com o sistema circulatório humano. O tamanho das partículas contendo CBZ (NC-CBZ) foi de aproximadamente 200 nm, PDI abaixo de 0,2 e potencial zeta negativo. A EE foi de aproximadamente 97% e o perfil de liberação demonstrou a difusão do CBZ durante 120 horas. Com as análises de caracterização, foi possível observar que as NC-CBZ são esféricas, que o fármaco pode estar disperso molecularmente na nanoestrutura, e há interação entre o polímero e o estabilizante. As partículas se mantiveram estáveis em relação ao diâmetro e PDI por 240 dias quando armazenadas em geladeira ou temperatura ambiente. A EE diminuiu de 97% para 74% após 240 dias. No estudo de citotoxicidade foi verificado que o encapsulamento do CBZ diminuiu 5 vezes o IC50 nas células PC-3 e 2,4 vezes na célula LNCap em relação ao fármaco livre. O ensaio de hemólise mostrou compatibilidade das NC-CBZ com a corrente sanguínea nas concentrações de 5 a 25 ?g/mL. Já o teste de opsonização mostrou que o sistema complemento não interagiu com as nanopartículas nas concentrações mais altas. Dessa maneira, é possível concluir que as NC-CBZ tem grande potencial para a administração endovenosa para a terapia do câncer de próstata
Titre en anglais
Development of polymeric nanoparticles containing cabazitaxel for therapy against prostate cancer
Mots-clés en anglais
Cabazitaxel
Nanocapsules
Prostate cancer
Therapy
Resumé en anglais
The prostate cancer is the second malignant disease more common on male and the second more frequent in Brazil. The mainly therapies for prostate cancer are hormonal control, surgery, radiotherapy and chemotherapy. But, they show high recurrence index and serious side effects. Thus, there is a search for new therapeutic strategies to enhance the lifetime of the patients and improve their well-being. An example of a new drug for prostate cancer therapy is the cabazitaxel (CBZ). However, the application of this drug can lead to side effects because of its low selectivity to cancer cells, and its lipophilicity interferes in the administration. The strategy purposed for this work to convert these challenges is the encapsulation of CBZ on the nanoparticles that can show a modified release and direct them to cancer cells through the enhanced permeability and retention effect (EPR). Thus, the purpose of this work is the development and characterization of polymeric nanoparticles containing CBZ for prostate cancer therapy, aiming the obtainment of a formulation with higher efficacy and less side effects. The PLA nanoparticles were prepared by nanoprecipitation method and characterized by the mean diameter, polydispersity index (PDI), zeta potential, TEM and DSC. In addition, the encapsulation efficiency (EE) and the release behavior of CBZ were evaluated. The activity of the nanoparticles was analyzed by in vitro cytotoxicity assay of free and encapsulated CBZ on prostate cancer cells. Also, there were performed hemolytic and opsonization assays to verify the compatibility of the nanoparticles with the human blood stream. The size of the particles containing CBZ (NC-CBZ) was around 200 nm, PDI below 0,2 and negative zeta potential. The EE was around 97% and the release behavior showed a continuous release of CBZ for 100 hours. On the analysis of characterization, the nanoparticles showed spherical shape, the drug is probably dispersed into the nanocapsule and there is a interaction between the polymer and the surfactant. The cytotoxicity was made on LNCap and PC-3 cells line and the results indicate a IC50 lower for NC-CBZ than for free CBZ. The hemolytic assay showed compatibility with the human blood stream for the concentrations of 5 to 25 ?g/mL of NC-CBZ. The opsonization assay demonstrated that the complement system did not bind on the nanoparticles at higher concentrations. Lastly, the conclusion is that NC-CBZ has potential to intravenous administration to treat prostate cancer
 
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Date de Publication
2020-02-28
 
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