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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.60.2022.tde-17052022-091137
Documento
Autor
Nome completo
Marcela Tavares Luiz
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2022
Orientador
Banca examinadora
Chorilli, Marlus (Presidente)
Eloy, Josimar de Oliveira
Lima, Eliana Martins
Paula, Eneida de
Título em português
Desenvolvimento e caracterização de lipossomas contendo docetaxel: um potencial sistema para o tratamento de glioblastoma multiforme
Palavras-chave em português
Ácido fólico
Folato
Funcionalização
Glioma
Nanotecnologia
Transferssomas
Resumo em português
O glioblastoma multiforme (GBM) é o tumor primário de maior incidência e letalidade do Sistema Nervoso Central. Sua elevada letalidade está relacionada à natureza proliferativa dos astrocitomas, a heterogeneidade dessas células e a presença da barreira hematoencefálica (BHE). O docetaxel (DTX) é um potente quimioterápico utilizado na terapêutica de diversos tipos de tumores sólidos. Entretanto, a sua aplicação no tratamento de GBM é dificultada devido à sua massa molecular, ao seu efluxo pela glicoproteína-P e a elevada toxicidade gerada pela sua não especificidade às células tumorais. Deste modo, o desenvolvimento de novas formulações que possibilitem o transporte do fármaco através da BHE e que promovam o direcionamento para as células de GBM é necessário para promover maior eficácia e segurança terapêutica. Nesse contexto, o presente trabalho teve por objetivo desenvolver, caracterizar e avaliar a eficácia de lipossomas ultradeformáveis funcionalizados com ácido fólico e contendo DTX, visando a otimização da terapia de GBM. Os lipossomas funcionalizados (LIP-DTX-AF) e não funcionalizados com folato (LIP-DTX) foram preparados utilizando a técnica de hidratação do filme lipídico seguida de extrusão. Em seguida, foram avaliadas as suas características físico-químicas (diâmetro hidrodinâmico médio, índice de polidispersão, potencial zeta, eficiência de encapsulação e capacidade de carreamento) e atividade antitumoral in vitro. Todas as formulações apresentaram reduzidos tamanhos (inferiores a 200 nm), baixos índices de polidispersão (inferior a 0,2), potenciais zeta negativos e elevadas eficiências de encapsulação (78,72 ± 1,29% para LIP-DTX e 75,62 ± 0,05% para LIP-DTX-AF). Em modelo de cultivo bidimensional (2D), a formulação LIP-DTX-AF apresentou maior (p<0,05) citotoxicidade e capacidade de internalização em células de GBM (U-87 MG) quando comparada com o medicamento de referência (Taxotere®) e LIP-DTX. Além disso, a toxicidade de LIP-DTX-AF foi maior nas células tumorais quando comparado com as células normais (L929). Os estudos em modelo de cultivo tridimensional (3D) permitiram confirmar a capacidade da formulação LIP-DTX-AF em ocasionar dano celular e permear em tumores sólidos, indicando o potencial da funcionalização dos lipossomas ultradeformáveis com ácido fólico contendo DTX para o tratamento de GBM.
Título em inglês
Development and characterization of docetaxel-loaded liposomes: a potential system for glioblastoma multiforme treatment
Palavras-chave em inglês
Folate
Folic acid
Functionalization
Glioma
Nanotechnology
Transfersomes
Resumo em inglês
Glioblastoma multiforme (GBM) is the first primary central nervous system tumor with high incidence and lethality. The mean survival for patients with newly diagnosed glioblastoma is approximately 8-15 months. Such high lethality is related to the proliferative nature of astrocitomas, their heterogeneity, and the presence of the blood-brain barrier (BBB). Docetaxel (DTX) is an effective chemotherapeutic agent used in the treatment of several types of solid tumors. However, its application in glioblastoma treatment is hampered due to its molecular weight, its efflux by p-glycoprotein, and the high toxicity generated by its non-specificity to tumor cells. Thus, the development of novel formulations that allow drug transport through the BBB and that promote targeting to GBM cells is necessary to promote greater therapeutic efficacy and safety. In this context, the present work aims to develop, characterize and evaluate the effectiveness of folate modified-ultradeformable liposomes containing DTX to optimize the treatment of GBM. Folate-modified liposomes (LIP-DTX-AF) and unmodified liposomes (LIP-DTX) were prepared using thin-film hydration method followed by extrusion technique. Then, their physicochemical characteristics (particles size, polydispersity index, zeta potential, encapsulation efficiency, and drug loading) and antitumoral activity in vitro were evaluated. All formulations showed low particles sizes (below 200 nm) polydispersity index (below 0.2), negative zeta potentials, and high encapsulation efficiencies (78.72 ± 1.29% for LIP-DTX and 75.62 ± 0.05% for LIP-DTX-AF). In a two-dimensional culture model (2D), the LIP-DTX-AF formulation showed greater (p<0.05) cytotoxicity and ability to internalize in GBM cells (U-87 MG) when compared to commercial DTX (Taxotere®) and LIP-DTX. Furthermore, the toxicity of LIP-DTX-AF was more selective to tumor cells when compared to normal cells (L929). The in vitro studies using a three-dimensional (3D) culture model confirmed the ability of the LIP-DTX-AF formulation to cause cell damage and permeate solid tumors, indicating the potential of the functionalization of DTX-loaded ultradeformable liposomes with folic acid for the treatment of GBM.
 
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Data de Liberação
2024-04-19
Data de Publicação
2022-05-17
 
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