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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.60.2015.tde-29072015-112437
Document
Author
Full name
Flavia Isaura de Santi Ferreira
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
Ribeirão Preto, 2015
Supervisor
Committee
Bianchi, Maria de Lourdes Pires (President)
Cesarino, Evandro José
Malfará, Wilson Roberto
Pereira, Leonardo Régis Leira
Velasco, Tonicarlo Rodrigues
Title in Portuguese
Avaliação da expressão da Glicoproteína-P e sua influência na concentração de antiepilépticos no córtex temporal de pacientes com epilepsia refratária
Keywords in Portuguese
Epilepsia
Fármaco-resistência
Glicoproteína-P
Abstract in Portuguese
A epilepsia, doença descrita pela primeira vez em 2000 a.C., tem a crise convulsiva ou epiléptica como fenômeno paroxístico, e a International League Against Epilepsy define a crise epiléptica como "manifestação excessiva e/ou hipersincrônica, normalmente autolimitada, da atividade dos neurônios no cérebro". Há 40 anos surgiram os medicamentos antiepilépticos, mas a resistência múltipla a fármacos antiepilépticos (FAEs) é um problema significante que afeta pelo menos 30% dos pacientes portadores dessa doença devastadora. O mecanismo exato da fármaco-resistência desenvolvida em pacientes epilépticos ainda é desconhecido, porém uma possível causa seria a inadequada acumulação intraparenquimal do fármaco antiepiléptico relacionada a expressão aumentada da glicoproteína-P (PgP). Neste contexto, nosso objetivo foi investigar a correlação da expressão da PgP, codificada pelo gene ABCB1, no córtex temporal de 12 pacientes fármaco-resistentes frente aos FAEs fenobarbital, carbamazepina, fenitoína e lamotrigina; comparamos também a expressão da PgP nesse mesmo grupo de pacientes, selecionados no Centro de Cirurgia de Epilepsia (CIREP) frente a um grupo controle composto por indivíduos não epilépticos que evoluíram para óbito examinados no Serviço de Verificação de Óbito do interior (SVOi). Utilizamos a Cromatografia Líquida de Alta Eficiência para determinar as concentrações dos FAEs no plasma e no cérebro, sendo que a metodologia utilizada no tecido cerebral foi desenvolvida e validada especialmente para esse fim. Essas concentrações foram então determinadas e a razão entre as duas medidas foi comparada com a expressão de PgP no tecido cerebral. Analisando os resultados concluímos que não há correlação linear entre a razão dos fármacos estudados e a expressão de PgP no córtex temporal de pacientes com epilepsia refratária.
Title in English
Evaluation of P-glycoprotein expression and its influence on antiepileptic drugs concentration in temporal cortex of patients with pharmacoresistant epilepsy
Keywords in English
Epilepsy
P-Glycoprotein
Pharmacoresistance
Abstract in English
Epilepsy, desease described for the first time in 2000 B.C., presents the convulsion or epileptic seizure as its paroxysmal event, and the International League Against Epilepsy defines the epileptic seizure as "excessive and/or hypersynchronous manifestation, usually self-limiting, from brain neurons activity". Forty years ago the antiepileptic drugs (AEDs) emerged, but multiple resistance to AEDs is a significant problem which affects at least 30% of epileptic patients. The mechanism underlaying pharmacoresistance is still unknown, but a possible cause is the inadequate accumulation of AEDs in the brain tissue related to P-glycoprotein over expression. In this context, our aim was to investigate the correlation between PgP expression, codified by ABCB1 gene, in temporal cortex of 12 pharmacoresistant patients towards AEDs phenobarbital, carbamazepine, phenytoin and lamotrigine; we also compared PgP expression between the same group of patients, selected inside Epilepsy Surgery Center (CIREP), and a control group composed by non-epileptic deceased individuals examined at the Death Verification Service from our Medicine School (SVOi). We used High Performance Liquid Chromatography to determine AEDs concentrations in plasma and brain, and the methodology applied to brain quantification was specially developed for this purpose. These two concentrations were then determined and the ratio between them was compared with PgP expression in brain tissue. Analyzing the results we concluded that there is no linear correlation between the ratio of the AEDs studied and PgP expression in temporal cortex of patients with pharmacoresistant epilepsy.
 
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Release Date
2017-07-28
Publishing Date
2015-10-20
 
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