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Master's Dissertation
DOI
https://doi.org/10.11606/D.60.2019.tde-24052019-145414
Document
Author
Full name
Patrick Wellington da Silva dos Santos
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
Ribeirão Preto, 2019
Supervisor
Committee
Antunes, Lusania Maria Greggi (President)
Hojo, Elza Tiemi Sakamoto
Pedrosa, Andre Luiz
Tavares, Denise Crispim
Title in Portuguese
Influência do sulforafano, um inibidor de histonas desacetilases, sobre a instabilidade genômica e mecanismos epigenéticos em linhagens celulares humanas
Keywords in Portuguese
Quimiopreventivo
RNA-Seq
RRBS
Transcriptoma
Abstract in Portuguese
O sulforafano é um isotiocinato encontrado nos vegetais crucíferos e apresenta-se como um potente inibidor da carcinogênese. No entanto, os mecanismos moleculares pelos quais o sulforafano afeta células cancerosas ainda não são totalmente compreendidos. Sendo assim, nesse estudo foi feita uma investigação abrangente em nível celular e molecular para avaliar os efeitos do sulforafano em células de hepatocarcinoma, HepG2 e células de tecido gástrico humano, GAS. Os resultados demonstraram o potencial antioxidante do sulforafano em baixas concentrações e os efeitos citotóxicos, reduzindo a viabilidade celular em ambas as linhagens nas concentrações maiores. A análise do transcriptoma permitiu identificar a influência do sulforafano em diversas vias de sinalização. A parada do ciclo celular em G2/M e o aumento da expressão de ciclinas e quinases dependentes de ciclina (CDK) sugerem que o sulforafano induz bloqueio mitótico em HepG2. O sulforafano induziu danos no DNA em HepG2 e esse efeito genotóxico pode estar relacionado com a inibição das histonas desacetilases (HDAC) uma vez que essas enzimas que controlam o perfil da cromatina foram encontradas com expressão gênica reduzida. Os danos no DNA causados pelo sulforafano podem ter induzido a parada do ciclo celular e a indução de morte celular por apoptose. Foi possível observar o aumento da população de células apoptóticas em ambas as linhagens. Inibição de vias de sinalização MAPK/ERK/JUN e PIK3/AKT podem estar relacionadas com a redução da proliferação celular observada em HepG2 por meio do ensaio clonogênico. Por fim, o sulforafano alterou o padrão de metilação em ambas as linhagens, o que pode estar relacionado com o silenciamento de motifs de fatores de transcrição relacionados com proliferação e crescimento tumoral. Os dados apresentados compreendem uma visão global da influência do sulforafano com diversos mecanismos anticâncer, e podem servir como recurso para futuros estudos
Title in English
Influence of sulforaphane, an inhibitor of histone deacetylases on the genomic instability and epigenetic mechanisms in human cell lines
Keywords in English
Chemopreventive
RNA-Seq
RRBS
Transcriptome
Abstract in English
Sulforaphane is an isothiocyanate found in cruciferous vegetables and is a potent inhibitor of carcinogenesis. However, the molecular mechanisms by which sulforaphane affects cancer cells are still not fully understood. Thus, a comprehensive cellular and molecular investigation were conducted in this study to evaluate the effects of sulforaphane on hepatocarcinoma cells, HepG2 and human primary gastric cells, GAS. The results demonstrated the antioxidant potential of sulforaphane at low concentrations and cytotoxic effects, reducing cell viability in both cell lines at higher concentrations. The RNA-Seq analysis allowed to identify the influence of sulforaphane in several signaling pathways. Cell cycle arrest in G2/M and increased expression of cyclin-dependent cyclins and kinases (CDK) suggest that sulforaphane induces mitotic block in HepG2. Sulforaphane induced DNA damage in HepG2, and this genotoxic effect may be related to inhibition of histone deacetylases (HDAC) since these chromatin profile controlling enzymes were found downregulated. The DNA damage caused by sulforaphane may have induced cell cycle arrest and cell death by apoptosis. Sulforaphane induced apoptosis and triggered pro-apoptotic signals in both cell lines. The downregulation of MAPK / ERK / JUN and PIK3 / AKT signaling pathways may be related to reduced cell proliferation observed in HepG2 by the clonogenic assay. Finally, sulforaphane altered the methylation pattern in both strains, which may be related to the silencing of motifs of transcription factors related to proliferation and tumor growth. The data presented include an overview of the influence of sulforaphane on several anticancer mechanisms and may serve as a resource for future studies
 
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Release Date
2021-05-23
Publishing Date
2019-11-21
 
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