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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.60.2013.tde-21062013-153512
Documento
Autor
Nome completo
Daniel Valente Neves
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2013
Orientador
Banca examinadora
Lanchote, Vera Lucia (Presidente)
Cesarino, Evandro José
Moysés Neto, Miguel
Nassur, Maria Eugenia Queiroz
Serra, Cristina Helena dos Reis
Título em português
Influência da doença renal crônica e da hemodiálise na farmacodinâmica e farmacocinética dos isômeros do nebivolol em pacientes hipertensos
Palavras-chave em português
CYP2D6
doença renal crônica
farmacocinética
fenótipo
nebivolol
Resumo em português
A doença renal crônica (DRC) está associada com inibição de sistemas enzimáticos e de transportadores de fármacos. O nebivolol, um bloqueador de terceira geração, seletivo para receptores 1 adrenérgicos e com atividade vasodiladora, é metabolizado principalmente por hidroxilação aromática dependente do CYP2D6, hidroxilação alicíclica e por glicuronidação. O estudo avalia a influência da DRC estágios 3 e 4 e da hemodiálise na farmacodinâmica e na farmacocinética dos isômeros do nebivolol. Os pacientes investigados divididos nos Grupos controle (n=12), DRC estágios 3 e 4 (n=12) e Hemodiálise (n=11) receberam dose única p.o. de 10 mg de nebivolol racêmico. As amostras seriadas de sangue foram coletadas até 48h após a administração do fármaco. Em cada tempo de colheita de sangue, a frequência cardíaca foi avaliada na situação de exercício isométrico durante 2 min com o handgrip, a 30% da contratilidade voluntária máxima. Todos os pacientes foram fenotipados como metabolizadores rápidos do metoprolol, exceto um paciente do Grupo controle fenotipado como metabolizador lento. Os isômeros do nebivolol foram analisados em plasma como concentração total empregando LC-MS/MS e coluna de fase quiral. O método foi linear no intervalo de concentrações de 25-2500 pg de cada isômero do nebivolol/mL de plasma. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados empregando o programa WinNonlin. O teste de Wilcoxon foi empregado para avaliar as razões isoméricas diferentes da unidade (p<0,05) e o teste de Kruskal-Wallis foi empregado para comparar os parâmetros farmacocinéticos entre os três Grupos investigados. A disposição cinética do nebivolol nos pacientes do Grupo controle é enantiosseletiva com acúmulo plasmático (Cmax 1,32 vs 0,88 ng/mL e AUC0-¥ 8,02 vs 4,25 ng.h/mL), menores valores de clearance oral aparente (623,58 vs 1176,40 L/h) e menores valores de volume aparente de distribuição (5383,30 e 6397,70 L) para o isômero lnebivolol. Os parâmetros farmacocinéticos do l-nebivolol e d-nebivolol para os pacientes do Grupo DRC (n=12) permitem inferir, à semelhança do Grupo controle, maiores valores de Cmax e AUC (Cmax 2,40 vs 1,67 ng/mL e AUC0- 10,20 vs 8,37 ng.h/mL) e menores valores de clearance oral aparente (491,51 vs 604,58 L/h) e de volume aparente de distribuição (3527,00 e 5232,50 L) para o isômero l-nebivolol. Semelhante aos Grupos controle e DRC, o Grupo Hemodiálise também apresenta enantiosseletividade com acúmulo acúmulo plasmático (Cmax 1,35 vs 0,78 ng/mL e AUC0- 6,74 vs 4,50 ng.h/mL), menores valores de clearance oral aparente (742,26 vs 1112,10 L/h) e menores valores de volume aparente de distribuição (5704,70 vs 9477,10 L) para o isômero l-nebivolol. A farmacocinética dos isômeros do nebivolol no paciente investigado do Grupo controle, fenotipado como metabolizador lento, difere dos dados apresentados para os pacientes do Grupo controle (n=11), Grupo DRC (n=12) e Grupo Hemodiálise (n=11), fenotipados como metabolizadores rápidos, com observação de razão isomérica de AUC l/d de 4,77 e redução nos valores de clearance oral aparente de ambos os isômeros do nebivolol (67,24 vs 122,07 L/h, respectivamente para os isômeros l-nebivolol e d-nebivolol). Concluindo, a DRC estágios 3 e 4 e a Hemodiálise não alteram a farmacocinética de ambos os isômeros do nebivolol, o volume aparente de distribuição de ambos os isômeros do nebivolol não mostra correlação com o peso dos pacientes, assim como os valores de clearance aparente de ambos os isômeros não mostram correlação com o peso ou com os valores de clearance da creatinina dos pacientes investigados. No entanto, os valores de clearance aparente de ambos os isômeros do nebivolol mostram correlação significativa com a atividade do CYP2D6 avaliada através da RMplasma ix metoprolol/-hidroximetoprolol. A análise PK-PD foi realizada incluindo os 34 pacientes fenotipados como metabolizadores extensivos. O modelo Emax inibitório descreveu a análise PK-PD empregando a variação da frequência cardíaca como parâmetro farmacodinâmico em função das concentrações plasmáticas do d-nebivolol, resultando em valores de Emax de 15,42 bpm e de EC50 de 2,26 ng/mL, seguindo a administração de dose única oral de 10 mg de nebivolol racêmico.
Título em inglês
Influence of chronic kidney disease and hemodialysis on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of nebivolol isomers in hypertensive patients
Palavras-chave em inglês
chronic kidney disease
CYP2D6
nebivolol
pharmacokinetics
phenotype
Resumo em inglês
Chronic kidney disease (CKD) is related to inhibition of enzyme systems and drug transporters. Nebivolol, a third generation -blocker, is a selective 1-adrenoceptor antagonist and has vasodilatory properties. It undergoes aromatic hydroxylation through the CYP2D6, alicyclic hydroxylation and glucuronidation. The study evaluates the influence of CKD stages 3 and 4 and hemodialysis on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of nebivolol isomers. The investigated patients were divided into 3 groups: control group (n = 12), CKD stages 3 and 4 (n = 12) and hemodialysis (n = 11). They received a single oral dose of 10 mg of racemic nebivolol and serial blood samples were collected up to 48h. At each time of blood sampling, heart rate was assessed in the situation of isometric exercise during 2 min with handgrip at 30% of maximal voluntary contractility. All patients were phenotyped as extensive metabolizers (EM) of metoprolol, except one patient in the control group phenotyped as poor metabolizer (PM). The isomers of nebivolol were analyzed in plasma samples by LC-MS/MS using a chiral phase column. The method was linear over the concentration range of 25-2500 pg of each isomer of nebivolol/mL of plasma. Pharmacokinetic parameters were calculated using the WinNonlin program. The Wilcoxon test was used to assess isomeric ratios different from unit (p <0.05) and the Kruskal-Wallis test was used to compare the pharmacokinetic parameters among the 3 groups investigated. The kinetic disposition of nebivolol was stereoselective in control group with plasma accumulation (Cmax 1.32 vs 0.88 ng/mL and AUC0 0- 8.02 vs 4.25 ng.h/mL), lower values of apparent clearance (623.58 vs 1176.40 L/h) and apparent volume of distribution (5383.30 and 6397.70 L) for the l-nebivolol isomer. The kinetic disposition of nebivolol was also stereoselective in CKD group (n=12) showing higher Cmax and AUC (Cmax 2.40 vs 1.67 ng/mL and AUC0- 10.20 vs 8.37 ng.h/mL) and lower values of apparent clearance (491.51 vs 604.08 L/h) and apparent volume of distribution (3527.00 vs 5232.50 L) for the l-nebivolol isomer. Similarly to CKD and control groups, the Hemodialysis Group showed stereoselectivity with plasma accumulation (Cmax 1.35 vs 0.78 ng/mL and AUC0- 6.74 vs 4.50 ng.h/mL), lower values of apparent clearance (742.26 vs 1112.10 L/h) and apparent volume of distribution (5704.70 vs 9477.10 L) for the l-nebivolol isomer. The pharmacokinetics of nebivolol isomers in the patient phenotyped as PM differed from the data presented to the patients phenotyped as EM, with observation of isomeric ratios AUC l/d of 4.77 and reduced values of apparent clearance of both nebivolol isomers (67.24 vs 122.07 L/h, respectively for l- and d-nebivolol). Concluding, CKD stages 3 and 4 and Hemodialysis did not alter the pharmacokinetics of both nebivolol isomers (Kruskal-Wallis test, p> 0.05), the apparent volume of distribution of both nebivolol isomers showed no correlation with the weight of the patients, the apparent clearance of both isomers also showed no correlation with the weight or with the creatinine clearance of the investigated patients. However, the values for apparent clearance for both nebivolol isomers showed a significant correlation with the CYP2D6 activity evaluated by the metabolic ratios plasma metoprolol/-hidroximetoprolol. PK-PD analysis was evaluated including all the investigated patients phenotyped as EM (n=34). The inhibitory Emax model described the PK-PD analysis using heart rate variation as a pharmacodynamic parameter plotted against the plasma concentrations of the isomer dxi nebivolol, showing Emax values of 15.42 bpm and EC50 of 2.26 ng/mL, following administration of a single oral dose of 10 mg of racemic nebivolol.
 
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Data de Publicação
2014-12-11
 
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