O carvedilol é um fármaco utilizado na terapêutica da hipertensão e da insuficiência cardíaca congestiva. É disponível para uso clínico como racemato e seus enantiômeros apresentam atividade semelhante sobre os receptores 1-adrenérgicos, sendo que o enantiômero S-(-) é mais ativo como antagonista dos receptores adrenérgicos. O presente estudo visa investigar a influência do Diabetes mellitus (DM) tipo 2 e da insuficiência renal crônica (IRC) em pacientes em diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC) na farmacocinética enantiosseletiva e na farmacodinâmica do carvedilol em pacientes hipertensos. Os pacientes hipertensos investigados divididos nos grupos controle (n=8), DM tipo 2 (n=8) e IRC em DPAC (n=6) receberam dose única p.o. de 25 mg de carvedilol racêmico. Os enantiômeros do carvedilol e metabólitos 4-hidroxifenil e O-desmetilcarvedilol foram analisados no sistema LC-MS/MS empregando coluna quiral e fase móvel constituída por mistura de metanol: ácido acético: dietilamina. O método foi linear no intervalo de concentrações de 0,1-100 ng de cada enantiômero do carvedilol/mL de líquido de diálise, 0,2-200 ng de cada enantiômero do carvedilol/mL de plasma, 2,5-2500 ng de cada enantiômero do carvedilol, 4-hidroxifenil e O-desmetilcarvedilol/mL de urina. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados empregando o programa WinNonlin. O teste de Wilcoxon foi usado para avaliar as razões enantioméricas dentro dos grupos e o teste de Mann-Whitney foi utilizado para avaliar as diferença dos parâmetros farmacocinéticos entre os grupos. Na investigação do fenótipo oxidativo tipo metoprolol todos os pacientes incluídos no estudo foram fenotipados como metabolizadores extensivos. Os pacientes investigados com DM tipo 2 comparados com o grupo controle não apresentaram alterações na farmacocinética e farmacodinâmica (PK-PD) do carvedilol. Os pacientes com IRC em DPAC apresentaram valores de clearance (CL/F) dos enantiômeros R-(+) - e S-(-)-carvedilol de 25,17 e 27,89 L/h, respectivamente, sendo significativamente inferiores aos obtidos para os pacientes do grupo controle (76,76 e 142,0 L/h). As razões de AUCR/S foram de 2,27 para os pacientes do grupo controle e de 0,97 para os pacientes com IRC em DPAC. Os pacientes com IRC em DPAC não mostraram enantiosseletividade na farmacocinética do carvedilol em razão do acúmulo plasmático preferencial do enantiômero com atividade -bloqueadora S-(-)-carvedilol.

Carvedilol is used for the treatment of hypertension and congestive heart failure. The drug is available for clinical use as the racemate and its enantiomers exert similar activity on 1-adrenergic receptors, whereas the S-(-) enantiomer is more active as a -adrenergic receptor antagonist. The aim of the present study was to investigate the influence of type 2 Diabetes mellitus (DM) and chronic renal failure (CRF) on patients receiving continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD) on the enantioselective pharmacokinetics and pharmacodynamics of carvedilol in hypertensive patients. The hypertensive patients were divided into a control (n=8), type 2 DM (n=8) and CRF on CAPD (n=6) group and received a single oral dose of 25 mg racemic carvedilol. The enantiomers of carvedilol and of the metabolites 4-hydroxyphenyl and O-desmethylcarvedilol were analyzed by LC-MS/MS using a chiral column and a mobile phase consisting of a mixture of methanol:acetic acid-diethylamine. The method was linear within the following concentration ranges: 0.1-100 ng of each carvedilol enantiomer/mL dialysis fluid, 0.2-200 ng of each carvedilol enantiomer/mL plasma, and 2.5-2500 ng of each enantiomer of carvedilol, 4-hydroxyphenyl carvedilol and O-desmethyl carvedilol/mL urine. The pharmacokinetic parameters were calculated using the WinNonlin program. Enantiomer ratios within groups were evaluated by the Wilcoxon test and the Mann-Whitney test was used to determine differences in the pharmacokinetic parameters between groups. Determination of the metoprolol type oxidation phenotype showed that all patients included in the study were extensive metabolizers. Patients with type 2 DM presented no changes in the pharmacokinetics or pharmacodynamics of carvedilol when compared to the control group. Clearance (CL/F) of the R-(+)- and S-(-)-carvedilol enantiomers was significantly lower in patients with CRF on CAPD (25.17 and 27.89 L/h, respectively) compared to the control group (76.76 and 142.0 L/h). The AUCR/S ratios were 2.27 for control patients and 0.97 for patients with CRF on CAPD. Patients with CRF on CAPD showed no enantioselectivity in the pharmacokinetics of carvedilol due to the preferential plasma accumulation of the enantiomer with -blocker activity, S-(-)-carvedilol.