A hepatite C crônica é uma infecção do fígado, o principal órgão envolvido na distribuição, metabolismo e eliminação de fármacos. Neste estudo, investigamos participantes com hepatite C crônica (n = 28), genótipos 1 e 3 do vírus da hepatite C, um dia antes do início do tratamento com agentes antivirais de ação direta (Fase 1) e até 30 dias após a avaliação da resposta virológica sustentada (Fase 2), alocados nos Grupos 1 (n = 15; F0/F1 e F2, fibrose hepática leve a moderada) e 2 (n = 13; F3 e F4, estágios avançados de fibrose/cirrose hepática) quanto à atividade das isoformas do citocromo P450 (CYP) e transportadores de membrana utilizando um coquetel de fármacos marcadores. Os participantes receberam, nas Fases 1 e 2, uma cápsula gelatinosa por via oral contendo cafeína (10 mg), losartana (2 mg), fexofenadina (10 mg), omeprazol (2 mg), metoprolol (10 mg), rosuvastatina (2 mg) e metformina (50 mg). Os fármacos inalterados e seus metabólitos em plasma foram analisados por LC-MS/MS em amostras de plasma coletadas 4 h (cálculo de razões metabólicas) ou no intervalo 0-48 h (cálculo de área sob a curva concentração plasmática vs. tempo; AUC) após a administração do coquetel. Os dados foram apresentados como médias geométricas ou medianas e intervalo de confiança de 90% das razões entre as Fases 1 e 2 ou entre os Grupos 1 e 2, empregando os testes t, Wilcoxon ou MannWhitney. A atividade da CYP2C19 (5-hidroxiomeprazol/omeprazol) foi reduzida em 37% [razão 1,63 (1,32-2,00), p < 0,01)] na Fase 1 para os participantes do Grupo 1, enquanto a atividade da CYP3A (omeprazol-sulfona/ omeprazol) foi reduzida em 64% [razão 1,46 (1,08-1,98), p < 0,05] na Fase 1 somente para o Grupo 2. A atividade do OATP1B1 & BCRP (AUC da rosuvastatina) foi reduzida nos Grupos 1 e 2, respectivamente, em 25% [razão 0,75 (0,53-0,82), p < 0,01)] e 31% [razão 0,69 (0,46-0,85), p < 0,05)] na Fase 1 quando comparada à Fase 2. As atividades da CYP1A2 (paraxantina/cafeína), CYP2C9 (E-3174/losartana) e CYP2D6 (alfa-hidroximetoprolol/metoprolol) foram reduzidas, respectivamente, em 57% [razão 0,43 (0,28-0,66), p < 0,01)], 52% [razão 0,48 (0,31-0,72), p < 0,01)] e 54% [razão 0,46 (0,26-0,82), p < 0,05)] no Grupo 2 quando comparadas ao Grupo 1 na Fase 1. As atividades da CYP1A2 e CYP2C19 foram reduzidas, respectivamente, em 57% [razão 0,43 (0,28-0,65), (p < 0,01)] e 43% [razão 0,57 (0,36-0,91), p < 0,05)] no Grupo 2 quando comparadas ao Grupo 1 na Fase 2. A atividade de OATP1B1 & BCRP foi reduzida nas Fases 1 e 2, respectivamente em 49% [razão 1,51 (1,17-2,20), p < 0,05)] e 61% [razão 1,39 (1,16-2,02), p < 0,01)] no Grupo 2 quando comparada ao Grupo 1. A atividade da P-gp (AUC da fexofenadina) não diferiu entre os Grupos 1 e 2 em ambas as fases ou entre as Fases 1 e 2 em ambos os grupos. Assim, o presente estudo reforça que a administração de medicamentos de baixo índice terapêutico, substratos de todas as isoformas CYP investigadas e de OATP1B1 & BCRP, deve levar em consideração a fase do tratamento e o estágio da hepatite C crônica.

Chronic hepatitis C is a hepatic infection, the main organ involved in drug distribution, metabolism, and elimination of drugs. In this study, we investigated participants with chronic hepatitis C (n = 28), hepatitis C virus genotypes 1 and 3, one day before the beginning of the treatment with direct-acting antiviral agents (Phase 1) and up to 30 days after the assessment of the sustained virologic response (Phase 2), allocated in Groups 1 (n = 15; F0/F1 and F2, mild to moderate hepatic fibrosis) and 2 (n = 13; F3 and F4, advanced stages of hepatic fibrosis/cirrhosis) for the activity of cytochrome P450 (CYP) isoforms and membrane transporters applying a cocktail of probe drugs. In both Phases 1 and 2, participants received an oral gelatine capsule containing caffeine (10 mg), losartan (2 mg), fexofenadine (10 mg), omeprazole (2 mg), metoprolol (10 mg), rosuvastatin (2 mg), and metformin (50 mg). The unchanged drugs and their metabolites were analysed by LC-MS/MS in plasma samples collected at 4 h (determination of metabolic ratios) or in the range of 0-48 h (area under the plasma concentration vs time curve; AUC) after the cocktail administration. Data were presented as geometric means or medians and 90% confidence intervals of the ratios between Phases 1 and 2, or between Groups 1 and 2, applying t, Wilcoxon, or Mann-Whitney tests. CYP2C19 (5-hydroxyomeprazole/ omeprazole) activity was reduced by 37% [ratio 1.63 (1.32-2.00), p < 0.01)] in Phase 1 for Group 1, while CYP3A (omeprazole-sulfone/omeprazole) activity was reduced by 64% [ratio 1.46 (1.08-1.98), p < 0.05] in Phase 1 only for Group 2. OATP1B1 & BCRP activity (rosuvastatin AUC) was reduced in Groups 1 and 2, respectively, by 25% [ratio 0.75 (0.53-0.82), p < 0.01)] and 31% [ratio 0.69 (0.46-0.85), p < 0.05)] in Phase 1 when compared to Phase 2. The activities of CYP1A2 (paraxanthine/caffeine), CYP2C9 (E-3174/losartan), and CYP2D6 (alpha-hydroxymetoprolol/metoprolol) were reduced, respectively, by 57% [ratio 0.43 (0.28-0.66), p < 0.01)], 52% [ratio 0.48 (0.31-0.72), p < 0.01)], and 54% [ratio 0.46 (0.26-0.82), p < 0.05)] in Group 2 when compared to Group 1 in Phase 1. CYP1A2 and CYP2C19 activities were reduced, respectively, by 57% [ratio 0.43 (0.28-0.65), (p < 0,01)] and 43% [ratio 0.57 (0.36-0.91), p < 0.05)] in Group 2 when compared to Group 1 in Phase 2. OATP1B1 & BCRP activity was reduced in Phases 1 and 2, respectively, by 49% [ratio 1.51 (1.17-2.20), p < 0.05)] and 61% [ratio 1.39 (1.16-2.02), p < 0.01)] in Group 2 when compared to Group 1. The activity of P-gp (fexofenadine AUC) did not differ between Groups 1 and 2 in either phase or between Phases 1 and 2 in either group. Thus, the present study reinforces that the administration of drugs with low therapeutic indexes, substrates of any of the assessed CYP isoforms or OATP1B1 & BCRP, should consider the evolution of the treatment and the stage of chronic hepatitis C.