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Doctoral Thesis
DOI
https://doi.org/10.11606/T.60.2018.tde-04102018-143531
Document
Author
Full name
João Paulo Bianchi Ximenez
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
Ribeirão Preto, 2018
Supervisor
Committee
Lanchote, Vera Lucia (President)
Pimentel, Franklin Fernandes
Barbosa Junior, Fernando
Lacchini, Riccardo
Reis, Francisco José Cândido dos
Title in Portuguese
Farmacocinética não compartimental e populacional do tamoxifeno em pacientes em tratamento para o câncer de mama: estudo do metabolismo, estado hormonal e polimorfismo genético
Keywords in Portuguese
Tamoxifeno. Endoxifeno. Farmacocinética. Câncer de mama. Estado hormonal. Polimorfismo genético
Abstract in Portuguese
O tamoxifeno (TAM) é o tratamento referência para o câncer de mama sensível ao estrogênio. O TAM é metabolizado em aproximadamente 40 metabólitos, sendo o endoxifeno (END) 100 vezes mais potente do que o fármaco inalterado como antiestrogênico nas células mamárias cancerígenas. O presente estudo avalia a influência do estado hormonal (Capítulo 2) e do polimorfismo genético (Capítulo 3) na farmacocinética do TAM e seus metabólitos END, 4-hidroxitamoxifeno (4-HTAM) e N-desmetiltamoxifeno (NDTAM) em pacientes (n=40) em tratamento adjuvante para o câncer de mama com TAM (20 mg/dia) há mais de 80 dias e fenotipadas para o CYP2D6, CYP3A4/5 e P-gp. As amostras seriadas de sangue foram colhidas no intervalo de dose de 24 h de administração do TAM. O TAM e seus metabólitos foram analisados em plasma por LC-MS/MS (Capítulo 1). O método não apresentou efeito matriz e mostrou linearidades para o TAM e END no intervalo de 1-1250 ng/mL, para o 4- HTAM de 0,4-500 ng/mL e para o NDTAM de 2-2500 ng/mL de plasma. Os coeficientes de variação e os erros padrão relativos dos estudos de precisão e exatidão foram inferiores a 15%. No Capítulo 2, as pacientes foram divididas nos grupos pré-menopausa (n=20) e pósmenopausa (n=20) com o objetivo de avaliar a influência do estado hormonal na farmacocinética não compartimental do TAM. As pacientes em pré-menopausa mostraram menores valores (teste t de Student, p<0,05) de CSS para o metabólito ativo END (redução de 135%), para o TAM e para os metabólitos 4-HTAM e NDTAM (redução de 70-80%) quando comparadas às pacientes em pós-menopausa. Além do estado hormonal, a raça branca ou não branca também foi definida como uma variável para os valores de CSS do END, enquanto o peso corporal foi definido como uma variável para os valores de CSS do NDTAM. No Capítulo 3, foi desenvolvido e validado um modelo de farmacocinética populacional preciso e de capacidade preditiva para o TAM e seus metabólitos END, 4-HTAM e NDTAM, empregando o modelo não linear de efeitos mistos para as 40 pacientes investigadas, com o objetivo de simular pacientes para a avaliação da influência de polimorfismos genéticos. As razões de CSS para o TAM e seus principais metabólitos para as pacientes simuladas (n=100) com fenótipos PM e NM para o CYP2D6 e CYP3A4/5 mostram que o fenótipo PM do CYP2D6 não altera os valores de CSS do TAM, 4-HTAM e NDTAM, mas reduz em aproximadamente 80% os valores de CSS do metabólito ativo END, enquanto o fenótipo PM para o CYP3A4/5 aumenta em cinco vezes os valores de CSS do TAM e reduz em 50% os valores de CSS dos metabólitos END, 4-HTAM e NDTAM. A variabilidade nas concentrações plasmáticas do metabólito ativo END pode ser inferida como multifatorial considerando que foram observadas concentrações menores que o limiar de 6 ng/mL para todas as pacientes simuladas com fenótipo PM para o CYP2D6 e para 5 entre as 40 pacientes investigadas fenotipadas como NMs ou IMs para o CYP2D6. Logo, o monitoramento das concentrações plasmáticas do END, e não o fenótipo do CYP2D6, pode ser inferido como bom candidato para orientar a estratégia de otimização do regime de dosagem do TAM no tratamento do câncer de mama.
Title in English
Non-compartmental and population pharmacokinetics of tamoxifen in patients undergoing treatment for breast cancer: metabolism, hormonal status and genetic polymorphism
Keywords in English
Tamoxifen. Endoxifen. Pharmacokinetics. Breast cancer. Hormonal status. Genetic polymorphism.
Abstract in English
Tamoxifen (TAM) is the reference treatment for estrogen-sensitive breast cancer. TAM is metabolized in approximately 40 metabolites, with endoxifen (END) 100 times more potent than the unchanged drug as anti-estrogen in breast cancer cells. The present study evaluates the influence of hormonal status (Chapter 2) and genetic polymorphism (Chapter 3) on the pharmacokinetics of TAM and its metabolites END, 4-hydroxytamoxifen (4-HTAM) and Ndesmethyltamoxifen (NDTAM) in adjuvant treatment for breast cancer patients (n=40) with TAM (20 mg/day) for more than 80 days and phenotyped for CYP2D6, CYP3A4/5 and P-gp. Serial blood samples were collected at the 24 h TAM dosing interval. TAM and its metabolites were analyzed in plasma by LC-MS / MS (Chapter 1). The method had no matrix effect and showed linearities for TAM and END in the range of 1-1250 ng/mL, for 4-HTAM of 0.4-500 ng/mL and for NDTAM of 2-2500 ng/mL of plasma. The coefficients of variation and the relative standard errors of the accuracy and precision studies were less than 15%. In Chapter 2, patients were divided into premenopausal (n = 20) and postmenopausal (n = 20) groups in order to evaluate the influence of hormonal status on the non-compartmental pharmacokinetics of TAM. Premenopausal patients had lower CSS values (Student's t-test, p <0.05) for the active metabolite END (135% reduction), TAM, 4-HTAM and NDTAM metabolites (reduction of 70- 80%) when compared to postmenopausal patients. In addition to the hormonal status, the white or non-white race was also defined as a variable for the CSS values of the END, while body weight was defined as a variable for the NDTAM CSS values. In Chapter 3, an accurate and predictive population pharmacokinetic model was developed and validated for TAM and its metabolites END, 4-HTAM, and NDTAM, using the non-linear model of mixed effects for the 40 patients investigated, with the objective to simulate patients for the evaluation of the influence of genetic polymorphisms. The CSS ratios for TAM and its major metabolites for the simulated patients (n=100) with PM and NM phenotypes for CYP2D6 and CYP3A4/5 show that the CYP2D6 PM phenotype does not change the TAM CSS values, 4- HTAM and NDTAM but reduces by approximately 80% the CSS values of the active metabolite END, while the PM phenotype for CYP3A4/5 increases by five times the TAM CSS values and reduces by 50% the CSS values of the END , 4-HTAM and NDTAM metabolites. The variability in plasma concentrations of the END active metabolite can be inferred as multifactorial considering that concentrations lower than the 6 ng/mL threshold were observed for all patients simulated with phenotype PM for CYP2D6 and for 5 of the 40 investigated patients phenotyped as NMs or IMs for CYP2D6. Therefore, the monitoring of plasma concentrations of END, not the CYP2D6 phenotype, can be inferred as a good candidate to guide the strategy of optimizing the dosage regimen of TAM in the treatment of breast cancer.
 
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Release Date
2020-09-10
Publishing Date
2021-11-12
 
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