O carcinoma hepatocelular é um dos tipos de cânceres mais comuns em adultos. O sorafenibe (SORA) é o fármaco de escolha, mas muitos pacientes exibem progressão tumoral durante a quimioterapia impulsionando a busca por novos tratamentos. A ocorrência da doença pode ser reduzida e/ou seu desenvolvimento controlado por meio de efeito sinérgico de fármacos tradicionais e compostos bioativos da dieta como o dissulfeto de dialila (DADS), composto organosulfurado do alho que exerce atividade antitumoral. Assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos do DADS isolado e associado ao quimioterápico SORA, sobre a resposta em célula tumoral de carcinoma hepatocelular (HepG2). Foram realizados ensaios de citotoxicidade, morte celular por apoptose e autofagia, migração e invasão celular, genotoxicidade e expressão de genes e proteínas relacionadas à sinalização de morte tumoral por meio de RT-qPCR e western blot respectivamente. No tratamento isolado houve uma redução na viabilidade celular a partir de DADS 50 µM e SORA 4 µM. Houve inibição da proliferação celular, aumento da proporção de células apoptóticas, aumento na porcentagem de células em G1/S acompanhado de diminuição na migração e invasão celular em DADS 200 µM e SORA 8 µM. Observamos aumento da razão de células autofágicas e do dano genotóxico em todos os tratamentos testados. Houve alteração na expressão de genes TNF, MMP2, FOS e CHEK2 e das proteínas BAX, BCL-2, CASP3, CASP8, LC3 e NRF2. A associação entre os compostos demonstrou efeito sinérgico na atuação do fármaco, por meio da modulação de genes e proteínas correlacionados com parada de ciclo celular (diminuição de CHEK2), morte celular por apoptose (diminuição de FOS e aumento de BAX) e morte por autofagia (aumento de LC3). Nossos resultados demonstraram que DADS e SORA, em tratamento simultâneo, podem reduzir significativamente a sobrevivência de células HepG2 por diferentes mecanismos moleculares. Considerando o combination index do tratamento com SORA, com diferentes concentrações de DADS sobre a morte celular, essa associação pode representar uma promissora alternativa terapêutica para o tratamento de pacientes com carcinoma hepatocelular em estágios avançados.

Hepatocellular carcinoma is one of the most common cancers in adults. Sorafenib is the drug of choice, but many patients follow tumor progression during chemotherapy which encourage new treatments. The occurrence or development of the disease can be altered by the synergistic effect of traditional drugs and diet bioactive compounds like diallyl disulfide (DADS), and organosulfur isolated from allium with antitumor effects. Thus, the aim of this study was to evaluate the effects of DADS alone and associated with the chemotherapy SORA in cell viability, apoptosis and autophagy, cell migration and invasion, genotoxicity and expression of genes and proteins related to tumor death signaling in hepatocellular carcinoma tumor cells (HepG2). In the isolated treatment, there was a reduction in cell viability from DADS 50 µM and SORA 4 µM. There was inhibition of cell proliferation, increase in the proportion of apoptotic cells and in the percentage of cells in G1/S followed by a decrease in cell migration and invasion in DADS 200 µM and SORA 8 µM. The ratio of autophagic cells and genotoxic damage increased in all treatments tested. There were alterations in the expression of TNF, MMP2, FOS and CHEK2 genes and in the BAX, BCL-2, CASP3, CASP8, LC3 and NRF2 proteins. The DADS and SORA association demonstrated a synergistic effect through the modulation of genes and proteins correlated with cell cycle arrest (decrease in CHEK2), apoptosis (decrease in FOS and increase in BAX) and autophagy (increase of LC3). Our results demonstrated that this association, in simultaneous treatment, can significantly reduce the survival of HepG2 cells by different molecular mechanisms. Since the combination index of this association between SORA and different concentrations of DADS on cell death, this association may represent a promising and alternative therapeutic option in the development of new clinical protocols for the treatment of patients with advanced stage hepatocellular carcinoma.