Introdução: O carcinoma pulmonar (CP) constitui a principal causa de morte por câncer globalmente. O uso de drogas tradicionalmente não utilizadas em oncologia, mas com baixo custo, efeitos adversos limitados e mecanismos de ação antitumoral identificados constituem uma estratégia na busca de alternativas para melhorar a sobrevida de pacientes com CP. É nesse contexto que insere-se a metformina. Objetivo: Avaliar os efeitos do uso da metformina na sobrevida de pacientes com CP. Métodos: Esta tese é dividida em dois manuscritos. MANUSCRITO 1: Revisão sistemática e meta-análise de estudos observacionais (EObs) e ensaios clínicos randomizados (ECR) sobre os efeitos do uso da metformina na sobrevida por CP. Análises para sobrevida global (SG) em EObs foram estratificadas por estudos com e sem uso da abordagem tempo-dependente. Todos os estudos incluídos foram avaliados quanto à qualidade por meio do Índice de Qualidade de Downs e Black e quanto ao risco de vieses por meio do instrumento Cochrane Collaboration. MANUSCRITO 2: Estudo de coorte de base populacional com 22.324 pacientes com CP diagnosticados durante o período de 2005 a 2014 na Noruega, no qual foram estimadas as associações entre o uso pré e pós-diagnóstico da metformina e SG e sobrevida específica por CP. Resultados: MANUSCRITO 1: Dez EObS e quatro ECR foram identificados, incluindo, exclusivamente pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC). Para EObS, o uso de metformina foi associado com melhora na SG para pacientes com CPNPC. Somente dois estudos observacionais utilizaram a análise tempo-dependente. Para esses estudos, uma hazard ratio (HR) maior foi encontrada (HR: 0.84; 95% CI: 0.79-0.88) em comparação aos EObs que não utilizaram a análise tempo-dependente (HR: 0.74; 95% CI: 0.60-0.91). EObS foram considerados de alta qualidade, com risco de viés vinculado à não aplicação da análise tempo-dependente. Meta-análises de ECR não evidenciaram benefício com o uso da metformina na SG (RR: 0.86; 95% CI: 0.68-1.08) e na progressão livre de doença (RR: 0.92; 95% CI: 0.77-1.10) de pacientes não diabéticos em estágio avançado de CPNPC. A qualidade dos ECR foi considerada heterogênea com fontes de vieses com potencial de alterar significativamente os resultados ou levantar dúvidas sobre os achados. MANUSCRITO 2: O uso pré e pós-diagnóstico de metformina foi associado com melhora na sobrevida específica por CP em pacientes com subtipo histológico de carcinoma epidermóide no estágio regional (uso prédiagnóstico: HR:0.67; 95% CI: 0.47-0.95; uso pós-diagnóstico: HR: 0.57; 95% CI: 0.38-0.86). Adicionalmente, os resultados do uso pós-diagnóstico da metformina evidenciaram benefício na SG e sobrevida específica por CP para todos os pacientes com CP (SG: HR: 0.87; 95% CI: 0.77-0.98; sobrevida específica por CP: HR: 0.83; 95% CI: 0.73-0.95). O benefício nas sobrevidas global e específica por CP também foi evidenciado na análise de dose acumulada do uso pós-diagnóstico da metformina. Conclusões: MANUSCRITO 1: A análise tempo-dependente deveria ser considerada uma estratégia apropriada para EObS com enfoque no uso da metformina para sobrevida de pacientes com CP e mais estudos utilizando essa abordagem são necessários. Futuros ECR bem desenhados metodologicamente são importantes para fornecer resultados mais consistentes para a associação entre o uso de metformina e a sobrevida por CP. MANUSCRITO 2: O uso de metformina foi associado com melhora na sobrevida, em especial na sobrevida específica por CP, para pacientes com subtipo histológico de carcinoma epidermóide no estágio regional. Entretanto, estudos prospectivos adicionais são necessários para elucidar o papel da metformina na sobrevida por CP.

Introduction: Lung cancer (LC) is the leading cause of cancer mortality globally. The use of drugs traditionally not administered in oncology, but with low cost, limited side effects and identified mechanisms of antitumor activities constitutes a strategy for reaching alternatives in order to improve LC survival. Objevtive: Evaluate the effects of metformin use on LC survival. Methods: This Ph.D thesis is divided into two manuscripts. MANUSCRIPT 1: Systematic review and meta-analysis of observational studies (OBs) and randomized clinical trials (RCTs) about the effects of metformin use on LC survival. Analyses for overall survival (OS) concerning OBs were stratified by studies with and without time-dependent approach. All included studies were evaluated regarding quality, according to Downs and Black Index, and for the risk of bias, using the Cochrane Collaboration Tool. MANUSCRIPT 2: Population-based study with 22,324 LC patients diagnosed from 2005 to 2014 in Norway in which associations for pre- and post-diagnostic metformin use with OS and LC-specific survival (LCSS) were estimated. Results: MANUSCRIPT 1: Ten OBs and four RCTs were identified whither only non-small cell lung cancer (NSCLC) patients were included. For OBs, metformin use was associated with improved OS for NSCLC patients. Only two studies used timedependent approach in which a higher ratio was found (HR: 0.84; 95% CI: 0.79-0.88) when compared with the non-use of the time-dependent analysis in eight studies (HR: 0.74; 95% CI: 0.60-0.91). OBs were classified as high quality but the risk of bias was unclear in eight OBs due to absence of the time-dependent analysis. For RCTs, metformin use was not beneficial for OS (RR: 0.86; 95% CI: 0.68-1.08) and neither for progression-free survival (RR: 0.92; 95% CI: 0.77-1.10) for non-diabetic NSCLC patients in advanced stage. Heterogeneous quality and sources of bias with the potential to alter significantly the results or raise doubts were identified in RCTs. MANUSCRIPT 2: The pre- and post-diagnostic metformin use was associated with improved LCSS for patients with histological subtype of squamous cell carcinoma in regional stage (prediagnostic metformin use: HR: 0.67; 95% CI: 0.47-0.95; post-diagnostic metformin use: HR: 0.57; 95% CI: 0.38-0.86). Additionally, the results of post-diagnostic metformin use showed benefit for OS and LCSS for all patients (OS: HR: 0.87; 95% CI: 0.77-0.98; LCSS: HR: 0.83; 95% CI: 0.73-0.95). The improvement on OS and LCSS was also evidenced in the analysis of cumulative dose of post-diagnostic metformin use. Conclusions: MANUSCRIPT 1: Time-dependent analysis should be considered as an appropriate strategy for OBs focused on the metformin use for LC patients survival and further studies applying this approach are required. More well-designed RCTs are needed to provide consistent results for the association between metformin use and LC survival. MANUSCRIPT 2: Metformin use was associated with improved survival, especially LCSS, for patients with squamous cell carcinoma in regional stage. Nonetheless, further prospective studies are required to clarify the role of metformin on LC survival.