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Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.6.2022.tde-19092022-142414
Document
Auteur
Nom complet
Julia Ines Fleitas Branda
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2022
Directeur
Jury
Vivolo, Sandra Roberta Gouvea Ferreira (Président)
Santos, Itamar de Souza
Zanella, Maria Teresa
Zanetta, Dirce Maria Trevisan
Titre en anglais
Association of low birth weight and prematurity with blood pressure and biomarkers of renal and endocrine-pancreatic functions in adults without nephropathy or diabetes
Mots-clés en anglais
Albumin-Creatinine Ratio
DOHaD
Glomerular Filtration Rate
HOMA-β
Insulin Resistance
Low Birth Weight
Resumé en anglais
Introduction: Low birth weight (LBW), a proxy for hostile intrauterine environment, has been associated with these diseases in adulthood. In Brazil, there is scarce literature on the association of LBW with blood pressure (BP) or kidney and pancreatic functions in adults. The big ELSA-Brasil database allowed to explore whether: 1) pre-diabetic individuals could have kidney function impairment, detectable by renal biomarkers; 2) LBW is associated with less favorable BP levels and kidney and pancreatic function in adulthood compared to normal birth weight. Objectives: To analyze the association of LBW with BP and biomarkers of kidney and endocrine-pancreatic function in adults without DM or nephropathy. The specific objectives were: Paper 1: to review the literature on the prevalence of diabetic kidney disease (DKD) in pre-diabetic individuals. Paper 2: to assess serum Cystatin C (sCys C) as an early marker of kidney dysfunction in individuals without DM. Paper 3: to compare BP levels and kidney function biomarkers (estimated glomerular filtration rate - eGFR, albumin-creatinine ratio - ACR and sCys C) according to the presence of LBW and to analyze their associations with BP and kidney function biomarkers in individuals without DM or nephropathy. Paper 4: to compare markers of β-cell function and insulin sensitivity (HOMA-β, HOMA-IR, HOMA-AD, QUICKI, TyG and TG/HDL) according to the presence of LBW and to analyze LBW associations with markers of β-cell function and insulin sensitivity. Methods: Cross-sectional analysis of ELSA-Brasil data includes 2 fronts: assessment of the LBW associations with BP and kidney function and with endocrine-pancreatic function. Individuals aged > 60 years, BMI < 18.5 kg/m², DM, kidney, thyroid and liver dysfunction were excluded. Sociodemographic data, lifestyle, birth weight and previous diseases were collected by questionnaires, and clinical and laboratory data in the HU/USP. Dependent variables were BP, biomarkers of kidney and pancreatic functions, and independent variable was LBW. Categorical variables were compared using the chi-squared test and continuous variables by Student t test or the Wilcoxon test. Multiple linear regression models were employed to analyze associations between LBW and the outcome variables. Directed acyclic graph (DAG) was used to make the minimum necessary adjustment to the models. The propensity score method was applied to homogenize differences in sample size. Results: Paper 1: Prevalence of DKD ranged from 4.5 to 26.0% in pre-diabetic individuals. Considering eGFR in isolation, the prevalence rates varied from 4.5 to 21.3%, based only on ACR from 7.0 to 26.0% and based on combined criteria the prevalence was between 12.3 and 17.7%. Paper 2: Pre-diabetic individuals had higher sCys C levels than normoglycemic ones [0.67 (0.41-0.95) vs 0.48 (0.31-0.81) mg/L, p<0.001] and lower eGFR (96.3±17.4 vs 100.6±17.1 mL/min/1.73m², p<0.001). Normoglycemic hyperfiltrating individuals had lower sCys C than normofiltrating ones (p=0.035). Comparing eGFR levels between groups, this gradually decreased as the sCys C and ACR parameters worsened (p-trend=0.06). Paper 3: The LBW group had higher systolic (p=0.015) and diastolic BP (p=0.014) and ACR values (p=0.031), and lower eGFR (p=0.015) than normal birth weight. The preterm group had higher mean BP levels, but no difference in kidney function was detected. In a regression model, BP levels were associated with LBW, but this association disappeared after adding prematurity, which remained associated with BP (p=0.017). Having applied propensity score matching, LBW was associated with ACR (p=0.003), but not with eGFR or BP levels. Paper 4: Individuals with LBW or normal birth weight reported similar BMI at the age 20 years and current BMI was slightly lower in the LBW group. Cardiometabolic and endocrine-pancreatic function parameters were within normal ranges. In regression analysis, log-transformed HOMA-β, but not the other indexes, was associated with LBW (p=0.014) independent of sex, skin color, prematurity, and family history of DM. After applying propensity score matching LBW was associated with HOMA-AD and TG/HDL indexes. Discussion: Our findings suggest that individuals with near-normal glucose metabolism disturbance could have some impaired kidney function. Looking at early-life risk factors is relevant since their associations with BP and renal and pancreatic function biomarkers could already be identified even in healthy individuals, without DM and nephropathy. Prospective studies are needed to assess the predictive value aiming at proposing prevention measures.
Titre en portugais
Associação de baixo peso ao nascer com pressão arterial e biomarcadores de função renal e endócrino-pancreática em adultos sem diabetes e nefropatia
Mots-clés en portugais
Baixo Peso ao Nascer
DOHaD
HOMA-β
Razão Albumina-Creatinina
Resistência à Insulina
Taxa de Filtração Glomerular
Resumé en portugais
Introdução: O baixo peso ao nascer (BPN), proxy de ambiente intrauterino hostil, tem sido associado a estas doenças no adulto. Em nosso meio, é escassa a literatura sobre associações de BPN com pressão arterial (PA) e função renal e endócrino-pancreática em adultos. O extenso banco de dados ELSA-Brasil permitiu explorar se: 1) indivíduos pré-diabéticos já poderiam apresentar acometimento renal, detectado de forma precoce por biomarcadores; 2) o BPN associar-se-ia no adulto à PA e marcadores de função renal e endócrino-pancreática mais desfavoráveis que nascidos de peso adequado. Objetivos: Analisar a associação do BPN com PA e marcadores de função renal e endócrino-pancreática em adultos sem DM e sem nefropatia. Os objetivos específicos foram: no Artigo 1, rever a literatura sobre a prevalência de doença renal diabética em indivíduos pré-diabéticos; Artigo 2, analisar a cistatina C sérica (sCys C) como marcador precoce de disfunção renal em indivíduos sem DM do ELSA-São Paulo; Artigo 3, comparar os valores de PA e de marcadores de função renal (taxa de filtração glomerular estimada - TFGe, razão albumina-creatinina - ACR e sCys C) segundo a presença de BPN e analisar sua associação com PA e marcadores de função renal, em indivíduios sem DM e nefropatia; Artigo 4, comparar os valores de marcadores de função de células β e sensibilidade à insulina (HOMA-β, HOMA-IR, HOMA-AD, QUICKI, TyG e TG/HDL), segundo a presença de BPN e analisar sua associação com marcadores de função de células β e sensibilidade à insulina. Métodos: Análises transversais de dados do ELSA-Brasil contemplaram 2 frentes, associação do BPN com PA e função renal e com função pancreática. Foram excluídos indivíduos com >60 anos, IMC <18,5 kg/m², DM, disfunção renal, tireoidiana e hepática. Dados sociodemográficos e de saúde foram coletados por questionários e os clínico-laboratoriais no HU/USP. As variáveis dependentes foram PA, marcadores de função renal e pancreática e a independente o BPN. Variáveis categóricas foram comparadas pelo qui-quadrado e contínuas por teste t de Student ou Wilcoxon. Usou-se regressão linear múltipla para testar associações do peso ao nascer com desfechos e DAG para obter os mínimos ajustes necessários nos modelos. Aplicou-se o escore de propensão para homogeneizar diferenças nos tamanhos amostrais. Resultados: Artigo 1: Verificou-se prevalência de 4,5 a 26,0% de nefropatia diabética no pré-DM. Com base na TFGe, esta taxa variou de 4,5 a 21,3%, na albuminúria de 7,0 a 26,0% e quando combinadas de 12,3 a 17,7%. Artigo 2: Indivíduos com pré-DM tiveram maiores valores de sCys C que os normoglicêmicos [0,67 (0,41-0,95) vs 0,48 (0,31-0,81) mg/L, p<0,001] e menores de TFGe (96,3±17,4 vs 100,6±17,1 mL/min/1,73m², p<0,001). Normoglicêmicos hiperfiltrantes apresentaram valores menores de sCys C que os normofiltrantes (p=0,035). Comparando a TFGe entre os grupos, observou-se queda gradual à medida que pioravam a sCys C e ACR (p-trend=0,06). Artigo 3: O grupo com BPN apresentou níveis mais altos de PA sistólica (p=0,015), diastólica (p=0,014) e de ACR (p=0,031), e menores de TFGe (p=0,015) que o grupo nascido com peso normal. Os prematuros apresentaram níveis médios de PA mais altos que os nascidos com peso normal, mas não houve diferença em marcadores de função renal. À análise de regressão, níveis de PA sistólica e diastólica associaram-se com BPN, mas tal associação não se manteve após incluir prematuridade no modelo, a qual permaneceu associada com PA (p=0,017). Após aplicar escore de propensão, o BPN associou-se com ACR (p = 0.003) mas não com TFGe. Artigo 4: Indivíduos com BPN ou peso normal relataram valores similares de IMC aos 20 anos e o atual foi ligeiramente menor no grupo BPN. Seus dados cardiometabólicos e função endócrino-pancreática foram normais. Em análise de regressão, o HOMA-β mas não outros índices associou-se ao BPN (p=0,014) independente do sexo, cor, prematuridade e história familiar de DM. Após aplicar o escore de propensão, BPN manteve associação com HOMA-AD e TG/HDL. Conclusão: Nossos achados sugerem que indivíduos com alterações iniciais do metabolismo da glicose já podem apresentar biomarcadores de função renal comprometidos. Atentar-se a eventos precoces da vida como o BPN e prematuridade é relevante, uma vez que associações com PA e biomarcadores de função renal e endócrino-pancreática já podem ser identificadas mesmo em indivíduos saudáveis sem DM e nefropatia. Estudos prospectivos são necessários para avaliar o valor preditivo vislumbrando propor medidas de prevenção.
 
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Date de Publication
2022-09-19
 
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