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Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.6.2022.tde-11102022-143105
Document
Auteur
Nom complet
Luciana Bertholim Nasciben
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2022
Directeur
Jury
Naslavsky, Michel Satya (Président)
Duarte, Yeda Aparecida de Oliveira
Hirata, Mario Hiroyuki
Soares, Fernanda Rodrigues
Titre en portugais
Marcadores farmacogenéticos baseados em dados genômicos de uma coorte de idosos da cidade de São Paulo e o panorama da farmacogenômica no Brasil
Mots-clés en portugais
Farmacogenética
Miscigenação
Sequenciamento Completo do Genoma
Sequenciamento de Nova Geração
Resumé en portugais
A medicina de precisão trata-se de uma área tem avançado rapidamente nos últimos anos, juntamente com o desenvolvimento de novas tecnologias de diagnóstico e tratamento, levando à minimização de efeitos colaterais relacionados ao tratamento melhoras nos resultados clínicos de forma geral. A pesquisa em farmacogenômica (PGx) desempenha um importante papel na área da medicina de precisão, ao investigar as variantes genéticas que modulam a resposta a fármacos, por meio de alterações em sua farmacocinética (PK) ou farmacodinâmica (PD). A distribuição de variantes de farmacogenes difere consideravelmente entre as populações e o sequenciamento genético completo em populações diversas (WGS, do inglês whole-genome sequencing) desempenha um papel importante como uma abordagem de sequenciamento abrangente para detectar variantes comuns e raras. Objetivo: Os objetivos gerais foram: i) verificar o panorama dos estudos brasileiros na área da PGx, em termos de metodologia de estudo e oportunidades potenciais na área de pesquisa no Brasil, e ii) avaliar a frequência de marcadores farmacogenéticos em idosos da cidade de São Paulo e avaliar a proporção de indivíduos potencialmente em alto risco de interações farmacogenéticas no ano de 2010. Métodos: Na primeira parte do trabalho, foi realizada uma revisão sistemática que buscou estudos brasileiros na área da PGx que analisaram a associação entre fármaco(s) e gene(s) que apresentam interesse especial na área da farmacogenética (VIPs, do inglês Very Important Pharmacogenes); foram incluídos 97 estudos para análise do texto completo. Na segunda parte do trabalho, a ferramenta Stargazer foi utilizada para identificar star alleles de 38 farmacogenes, utilizando o banco de dados de WGS de 1.171 indivíduos não-relacionado do estudo SABE (Estudo de Saúde, Bem-Estar e Envelhecimento). Resultados: Na revisão da literatura, 32 dos 65 VIPs foram analisados por estudos de associação na população brasileira. Noventa e seis eram estudos de genes candidatos e um era GWAS (do inglês, genome-wide association study). Agentes antitrombóticos, fármacos que atuam no sistema nervoso e no sistema cardiovascular foram as classes mais estudadas. Em geral, 68% eram estudos observacionais e 24% eram ensaios clínicos. A análise dos marcadores farmacogenéticos na coorte SABE mostrou que 352 haplótipos ou star alleles únicos foram observados em todos os 38 farmacogenes avaliados. Destes, 255 apresentaram frequência < 0,05 e 199 apresentaram frequência < 0,01; 70,1% dos star alleles foram classificados como tendo perda ou diminuição de função, ou função desconhecida. Para os onze farmacogenes com alto nível de evidência de interação com medicamentos (1A) segundo o Consórcio de Implementação de Farmacogenética Clínica (CPIC, do inglês Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium), verificou-se que mais de 99% dos indivíduos carregavam pelo menos um genótipo de alto risco. Segundo o registro de medicamentos da coorte, 22,5% dos indivíduos que utilizavam um medicamento com nível de evidência do 1A (CPIC) estavam potencialmente em risco de uma interação farmacogenética por possuírem um fenótipo predito que interage com o medicamento em uso. Conclusão: Populações miscigenadas ainda estão sub-representadas em grandes estudos genômicos, e este projeto pode contribuir com dados adicionais de para PGx na população brasileira.
Titre en anglais
Pharmacogenetic markers based on genomic data from a cohort of elderly individuals from the city of São Paulo and the landscape of pharmacogenomics research in Brazil
Mots-clés en anglais
Admixture
Next-Generation Sequencing
Pharmacogenetics
Whole-Genome-Sequencing
Resumé en anglais
The area of precision medicine is growing rapidly with advances in diagnostic and treatment options, leading to improvements in clinical outcomes and minimization of unnecessary side effects. Pharmacogenomics (PGx) plays an important role in precision medicine and deals with the variation of drug response due to genetic factors. Research in the field of PGx aims to identify genetic variants that modulate the response to drugs, through alterations in their pharmacokinetics (PK) or pharmacodynamics (PD). The distribution of PGx variants differs considerably among populations, and whole-genome sequencing (WGS) performed on diverse populations plays a major role as a comprehensive sequencing approach to detect both common and rare variants. Objective: This study evaluated i) the landscape of Brazilian PGx studies in terms of study methodology and potential opportunities in this research area in Brazil, and ii) the frequency PGx markers in a cohort of elderly individuals from the city of São Paulo, and the proportion of individuals at a potential high-risk for PGx interaction in 2010. Methods: In the first part of this research, a systematic review was performed to find Brazilian studies in the area of PGx which analyzed the association between drugs and very important pharmacogenes (VIP); 97 studies were included for full-texts review. In the second part, the tool Stargazer was used to call star alleles from 38 pharmacogenes using data from the Health, Well-Being, and Aging Study (SABE), which includes variants from whole-genome sequences of 1,171 unrelated individuals. Results: In the literature review, 32 out of 65 VIPs were analyzed by association studies in the Brazilian population. Ninety-six were candidate gene studies and one was GWAS. Antithrombotic agents, drugs that act on the nervous system, and the cardiovascular system were the most studied dugs. In general, 68% comprised observational studies and interventional clinical trials accounted for 24%. The analysis of PGx markers in the SABE cohort showed 352 unique star alleles or haplotypes in all 38 pharmacogenes assessed. Among these, 255 and 199 had a frequency < 0.05 and < 0.01, respectively, with decreased/ loss-of-function/ unknown function corresponding to 70.1%. For eleven pharmacogenes with high level of evidence (1A) supporting the association with drugs according to CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium), more than 99% of the individuals carried at least one high risk genotype. According to cohort medication register from 2010 round of data collection, 22.5% of individuals using CPIC level 1A drugs were potentially at high risk for a pharmacogenetic interaction because they also had a predicted phenotype which interacts with the drug taken. Conclusion: Admixed populations are still underrepresented in large genomic studies, and this project could provide insights to PGx in those populations.
 
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NascibenLB_DR_O.pdf (5.99 Mbytes)
Date de Publication
2022-10-11
 
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