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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.6.2005.tde-06052021-184909
Documento
Autor
Nome completo
Leiko Asakura
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2005
Orientador
Banca examinadora
Quintão, Eder Carlos Rocha (Presidente)
Oliveira, Helena Coutinho Franco de
Abdalla, Dulcineia Saes Parra
Damasceno, Nágila Raquel Teixeira
Fonseca, Angela Maggio da
Título em português
Isoflavonas não melhoram e estrógenos pioram a aterosclerose induzida por dieta em camundongos deficientes para receptor de LDL (LDLr+/-) e transgênicos para a expressão da proteína de transferência de colesterol esteritificado humana (CETP)
Palavras-chave em português
Aterosclerose
Camundongo
CETP
Dieta
Estrógeno
Isoflavonas
Resumo em português
Objetivos. Por terem estrutura química semelhante as isoflavonas e os estrógenos podem influenciar o desenvolvimento da aterosclerose experimental, hipótese investigada em camundongos fêmeas expressando parcialmente receptores para LDL e proteína de transferência de colesterol esterificado (CETP). Métodos. Os animais foram ooforectomizados quando completaram oito semanas de vida e então submetidos à dieta aterogênica rica (% por peso) em gordura (21) e colesterol (0,2) por 19 semanas, desenvolvendo hipercolesterolemia moderada com perfil de lipoproteínas no plasma semelhante ao do ser humano. Em seguida, foram separados em quatro grupos experimentais: EE (n=29), que receberam reposição de 17β-etinil-estradiol (6μg/d) por meio de implante subcutâneo de pellet; Iso Low (n=25), em cuja dieta foram adicionados 27,2 mg/100g de isoflavonas; Iso High (n=28), cuja dieta continha 53,5mg/100g de isoflavonas; e Controle (n=28), recebendo apenas a dieta aterogênica. A dieta dos grupos EE e Controle continham apenas 0,01mg/100g de isoflavonas. Resultados. A despeito de o grupo EE ter apresentado menor concentração (mg/dL) de colesterol não ligado à HDL (n-HDL-C) (84 ± 8) quando comparado ao Iso Low (95 ± 6), mas, sem diferir dos demais, apresentou maior área (μm2 x 103) de lesão aterosclerótica na raiz da aorta (22,0 ± 19,5), quando comparado ao Iso High (7,4 ± 6,4), ao Iso Low (12,3 ± 9,9) e ao Controle (10,7 ± 12,8). Estes três últimos não diferiram entre si. Após reunir os dados dos animais tratados com isoflavonas, a média da área de lesão (9,9 ± 8,6) persistiu menor, quando comparado ao grupo EE, mas sem diferir do grupo Controle. Utilizando a mediana (8,1) da área de lesão do grupo Controle como referência, o percentual da distribuição de animais com lesões acima deste valor foi significativamente diferente, nesta ordem: EE>Iso Low>Iso High. Por tanto, o tratamento com 17β-etinil-estradiol resultou em maior proporção de animais com lesões maiores e o Iso High com menor proporção. A ação pró-aterogênica do EE deve estar relacionada à titulação de auto-anticorpos no plasma (média da densidade óptica a 450nm) tanto contra ox-LDL, que foi superior no grupo EE (0,86 ± 0,23) do que no Controle apenas (0,62 ± 0,15), como contra ApoB-D (fração oxidada da LDL), que foi maior (0,84 ± 0,18) do que em Iso Low (0,68 ± 0,06), Iso High (0,67 ± 0,14) e Controle (0,61 ± 0,14). Embora o grupo EE não tenha sido investigado, experimentos adicionais utilizando o grupo Controle como referência (100%), a captação por macrófagos de peritônio de camundongo de LDL humana acetilada marcada com 1α,2α,(n)-[3H]colesteril oleoil éter ([3H]COE) foi menor no Iso High (68%) do que no Iso Low (85%) e do que no Controle. A remoção por HDL humana de [4-14C]colesterol de macrófagos enriquecidos com LDL marcada com [4-14C]-colesteril oleato ([14C]-CE foi maior no Iso High (150%) do que no Iso Low (99%) e no Controle. Conclusões. Concluímos que as isoflavonas não foram eficientes para diminuir a aterosclerose experimental a despeito de mecanismos celulares antiaterogênicos quanto ao metabolismo de colesterol, talvez pelo fato de não interferirem no estado de oxidação das LDL in vivo, enquanto que este estado pró-oxidante pode estar ligado à aterogenicidade conferida pelo 17β-etinilestradiol.
Título em inglês
Isoflavones do not improve and estrogens worsen diet induced atherosclerosis on mice LDL recepetor deficient (LDLr+/-) and transgenic for human cholesteryl ester transfer protein (CETPh+/-)
Palavras-chave em inglês
Atherosclerosis
CETP
Diet
Estrogen
Isoflavones
Mice
Resumo em inglês
Objective. Because of their structural similarities isoflavones and estrogens may to the sarne extent influence the development of experimental atherosclerosis, an hypothesis investigated in female mice partially expressing genes for LDL receptors and cholesteryl ester transfer protein (CETP). Methods. Mice were ooforectomized at eight weeks of age and thereafter submitted to a fat/cholesterol rich diet for nineteen weeks eliciting moderate hypercholesterolemia and a lipoprotein profile similar that of humans and separated in four experimental groups: subcutaneous pellet graft of 17β-ethinyl-estradiol (EE - 6μg/d, n=29); diet added mixtures of low dose (Iso Low- 27.2 mg/100g, n=25), or high dose of isoflavone mixtures (Iso High - 53.5mg/100g, n=28); and the atherogenic diet alone as a Control group (n=28). Results. After sacrifice it was shown that in spite of the lower non-HDL-C plasma concentration (mean mg/dL) reached by the EE group (84 ± 8), when compareci to the Iso Low group (95 ± 6), although not differing from the other groups, EE aortic root lesion area (mean μm2 x 103) (22.0 ± 19.5) was greater than that of Iso High (7.4 ± 6.4), from that of the Iso Low (12.3 ± 9.9) and the Control groups (10.7 ± 12.8), whereas the latter did not differ from both isoflavone treated groups. After pooling all isoflavone treated animais, their mean aortic lesion area (9.9 ± 8.6) remained lower than that of EE, not differing from that of the Control group. ln addition, the percent distribution of the number of animais with larger lesion area in reference to the aortic fat storage median area value of the Controls (8.1) was significantly different, as follow: EE>Iso Low>Iso High. Therefore, 17β-ethinyl-estradiol elicited the largest and Iso High the lowest proportion of animais with large lesion areas. This 17β-ethinylestradiol unfavorable effect might be ascribed to high autoantibodies titers against both the plasma ox-LDL (measured by optical density at 450nm) that were 0.86 in EE as compared to 0.61 in Controls, as well as against apoB-D (an oxidized fraction of LDL) that were 0.84 in EE as compared to 0.68 in Iso Low, 0.67 in Iso High, and 0.61 in Controls. In additional experiments with Control mice as the reference value (100%), in vitro mouse peritoneal uptake of donor human 1α,2α,(n)-[3H]-cholesteryl oleyl ether acetylated LDL was low in Iso High (68%), which was also lower than in Iso Low (85% ). Furthermore, the in vitro percent removal by donor human HDL of [4-14C]cholesterol from macrophages previously enriched with human [4-14C]-cholesteryl oleate acetylated LDL was enhanced in Iso High (150%), that was also greater than in Iso Low (99% ). Conclusions. Therefore, in spite of their antiatherogenic actions regarding the metabolism of cholesterol in macrophages shown in vitro, isoflavones failed to prevent against the fat fed induced atherosclerosis. It contrasts with the proatherogenic state of 17β-ethinyl-estradiol likely attributed to a pro-oxidant condition in vivo.
 
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Data de Publicação
2021-05-06
 
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