A cocaína é uma substância estimulante que pode causar dependência cujo uso tem crescido em várias regiões do mundo. Nesse contexto, é importante pensar em estratégias de redução de danos, isto é, práticas que levem à redução dos problemas associados ao uso dessa droga. Atualmente, no entanto, o tratamento psicossocial vigente aliado a medicamentos que agem sobre os sítios de ligação da cocaína não representa uma boa metodologia de redução de danos visto a alta taxa de evasão enfrentada. Assim, o desenvolvimento de uma vacina para a dependência de cocaína surge como uma abordagem promissora para o tratamento de dependentes químicos dessa substância e, até mesmo, para a prevenção de overdoses. Neste trabalho investigou-se as vacinas para dependência de cocaína conjugadas testadas in vivo - compostas de uma combinação proteína carreadora e hapteno - através de métodos computacionais, colocando em destaque o sistema Antígeno Leucocitário Humano (HLA) de classe II. Esse sistema, caracterizado por um grau elevado de polimorfismo, é o responsável por apresentar os antígenos para as células T CD4+, sendo necessário a ativação destas para que a vacina seja capaz de elicitar uma resposta imune adequada. Considerando a variedade de alelos encontrados na população, uma vacina desejável é aquela que dê origem a epítopos de células T reconhecidos com alta afinidade pelas moléculas de HLA da classe II. Destarte, as vacinas já elaboradas foram avaliadas diante desse parâmetro de cobertura populacional com base em Quimiometria sobre cálculos de descritores físico-químicos e biológicos, além de simulações de docking e dinâmica molecular para entender o caráter e a estabilidade das interações estabelecidas nesse sistema químico. A análise de componentes principais (PCA) conseguiu distinguir a proteína subunidade B da toxina da Cólera (rCTB) das demais proteínas carreadoras, pelos peptídeos gerados a partir desta apresentarem índices de instabilidade mais altos. Apesar disso, os dados obtidos não foram suficientes para gerar agrupamentos relacionados aos alelos ou haptenos. A proteína rCTB seria a pior escolha como proteína carreadora pela maior parte dos resíduos de aminoácidos envolvidos na reação de conjugação da vacina não estarem acessíveis ao solvente, além dos peptídeos apresentarem baixa promiscuidade. A albumina do soro bovino (BSA), por sua vez, se destacou por gerar peptídeos que se ligavam a até quatro alelos diferentes, além de ser a proteína carreadora cujos peptídeos, em média, apresentaram menor energia de interação intermolecular nos dockings para o mecanismo de apresentação dos peptídeos não conjugados. Levando em consideração a possível apresentação de peptídeos conjugados, notou-se que a presença do hapteno majoritariamente favorece a formação de ligações de van der Waals e ligações hidrogênio, sendo um mecanismo mais energeticamente favorável. A dinâmica molecular demonstrou que os complexos peptídeo-hapteno-HLA de classe II são estáveis ao longo do tempo, mas que existe uma variação da quantidade total e na força das ligações hidrogênio quando se varia a formulação da vacina conjugada e o alelo sob estudo. As evidências apontam que o mecanismo de apresentação de peptídeos conjugados é de fato possível, no entanto, não é possível afirmar que a diferença de interações intermoleculares possa ser um fator determinante na imunogenicidade das vacinas visto que não se sabe a frequência biológica desse mecanismo.

Cocaine is an addictive stimulant drug, whose use is increasing in several regions of the world. In this scenario, it is important to think about harm reduction principles, that is, strategies aimed at reducing negative consequences associated with drug use. Nowadays, however, psychosocial treatment combined with interventions on cocaine binding sites does not represent a good harm reduction methodology due to high evasion. Thus, the development of a vaccine for cocaine use disorder emerges as a promising approach for the treatment of drug users and even for overdose prevention. In this work, in vivo evaluated conjugate vaccines for cocaine dependence were investigated through computational methods, highlighting Human Leukocyte Antigen (HLA) class II roles. This system, characterized by a high degree of polymorphism, is responsible for presenting antigens to CD4+ T cells, which in turn elicit an adequate immune response when activated. Considering human allelic variation, a desirable vaccine would generate high affinity T cell epitopesto bind as many alleles as possible. Therefore, the vaccines were evaluated based on Chemometrics performed on physicochemical and biological descriptors, in addition to docking and molecular dynamics simulations in order to understand the nature and stability of interactions in this chemical system, always keeping up with population coverage parameter. Principal Component Analysis (PCA) was able to distinguish cholera toxin subunit B protein (rCTB) from the other carrier proteins, because the peptides generated from it presented higher instability index. Despite this, data were not sufficient to generate clusters related to alleles or haptens. rCTB protein would be the worst choice as a carrier protein by virtue of most of amino acid residues involved in conjugation reaction are not accessible to solvent, besides peptides having low promiscuity. On the other hand, Bovine Serum Albumine (BSA) stood out for generating peptides that bound up to four different alleles, as well being the carrier protein whose peptide, on average, exhibited lower intermolecular energy in dockings for the presentation mechanism of unconjugated peptides. Taking into consideration the possible presentation of conjugated peptides, it was observed that hapten presence mostly favors formation of van der Waals interaction and hydrogen bonds, as a result, being more energetically favorable. Molecular dynamics demonstrated that peptide-haptenHLA class II complexes are stable over time, but there is variation among total amount and force of hydrogen bonds when varying formulation of conjugate vaccine and allele under study. Evidences indicate that the mechanism of presentation of conjugated peptides is indeed possible, however, it is not possible to state that difference in intermolecular interactions can be a determining factor in vaccine immunogenicity, since biological frequency of this phenomena is not known.