As Doenças Tropicais Negligenciadas, leishmaniose e a doença de Chagas, possuem uma defasagem em relação aos seus tratamentos e apresentam efeitos colaterais indesejáveis, toxicológicos, bem como resistência a algumas linhagens dos parasitos. As formas farmacêuticas e posologia desses fármacos contribuem para a sua baixa aderência, implicando num tratamento inadequado e contribuindo ainda mais com a resistência dos protozoários. Diante deste cenário, na tentativa de explorar novos alvos biológicos, iniciou-se a busca por novos inibidores dos proteassomas de L. braziliensis e de T. cruzi, via estudos in silico e síntese orgânica. Neste trabalho, como alternativa ao que vem sendo estudado, explorou-se o proteassoma de L. braziliensis e T. cruzi como alvo biológico a partir de diferentes metodologias computacionais, além da síntese de potenciais inibidores/bloqueadores desse alvo bem como ensaios de atividade biológica. Os estudos computacionais incluíram a modelagem por homologia estrutural das subunidades β4/β5 dos proteassomas de L. braziliensis e de T. cruzi que foram validados usando o servidor SAVES e dinâmica molecular. Também, aplicou-se a estratégia de reposicionamento de fármacos por meio da triagem virtual baseada em ligantes, seguida de simulações de docking para complementar esse estudo, permitindo a análise das interações intermoleculares entre o receptor-ligante, assim preditas. A partir dessa estratégia, foram selecionados 5 candidatos a fármacos para a L. braziliensis e 3 para o T. cruzi. Ademais, foram realizados estudos de dinâmica molecular dos candidatos a fármacos, além da predição de seus valores de energia de ligação. Na etapa sintética foram obtidas sete moléculas contendo a imidazo[1,2-a]-pirimidina núcleo principal em sua estrutura, cujas propriedades farmacocinéticas e toxicológicas preditas foram satisfatórias. Por fim, foram realizados ensaios in vitro dos fármacos reposicionados e sintetizados contra as formas amastigotas de L. braziliensis e de T. cruzi que indicam diversos composto com atividade promissora.

Neglected Tropical Diseases, leishmaniasis and Chagas disease, have a delay in their treatments and have undesirable side effects, toxicological, as well as resistance to some strains of the parasites The pharmaceutical forms and dosage of these drugs contribute to its low adherence, implying inadequate treatment and further contributing to the resistance of protozoa. In view of this scenario, in an attempt to explore new biological targets, the search for new inhibitors of L. braziliensis and T. cruzi proteasomes began, via in silico studies and organic synthesis. In this work, as an alternative to what has been studied, the proteasome of L. braziliensis and T. cruzi was explored as a biological target from different computational methodologies, in addition to the synthesis of potential inhibitors/blockers of this target as well as biological activity assays. The computational studies included structural homology modeling of the β4/β5 subunits of the L. braziliensis and T. cruzi proteasomes that were validated using the SAVES server and molecular dynamics. Also, the drug repositioning strategy was applied through ligand-based virtual screening, followed by docking simulations to complement this study, allowing the analysis of intermolecular interactions between the receptor-ligand, thus predicted. Based on this strategy, 5 drug candidates were selected for L. braziliensis and 3 for T. cruzi. Furthermore, molecular dynamics studies of drug candidates were carried out, in addition to the prediction of their binding energy values. In the synthetic step, seven molecules containing the imidazo[1,2- a]-pyrimidine main nucleus in its structure were obtained, whose predicted pharmacokinetic and toxicological properties were satisfactory. Finally, in vitro assays of the repositioned and synthesized drugs against the amastigote forms of L. braziliensis and T. cruzi were performed, which indicate several compounds with promising activity.