As pessoas estão constantemente expostas a resíduos de praguicidas, seja de maneira indireta, através do consumo de água e alimentos contaminados, seja de maneira direta, como a exposição de trabalhadores rurais que aplicam praguicidas nas lavouras. Além da preocupação com a exposição do homem à esses compostos, outra questão importante diz repeito aos riscos que os praguicidas quirais representam para a saúde humana. Enantiômeros de praguicidas quirais podem diferir quanto a absorção, distribuição, metabolismo e excreção, além da toxicidade e bioacumulação em organismos não-alvo. O tebuconazol (TEB), composto em estudo neste trabalho, é um praguicida quiral da classe dos triazóis. Ele é empregado na forma de mistura racêmica para o controle do crescimento de fungos e como conservante de madeira. Estudos enantiosseletivos do TEB indicam que seus enantiômeros apresentam diferenças de atividade biológica e toxicidade para organismos aquáticos não-alvo e, portanto, o metabolismo e a toxicidade para o homem também podem ser enantiosseletivos e devem ser estudados. Baseando-se nisso, o presente trabalho propôs avaliar, de maneira enantiosseletiva, o metabolismo in vitro de fase I do TEB utilizando modelo humano, bem como o potencial inibitório deste composto frente as principais enzimas do citocromo P450 (CYP450) a fim de verificar o risco de possíveis interações praguicida-fármacos. Para isso, um método analítico enantiosseletivo por cromatografia líquida de alta eficiência foi desenvolvido e validado, permitindo a análise simultânea dos enantiômeros do TEB e do seu principal metabólito, 1- hidroxitebuconazol (TEBOH). Importantes parâmetros metabólicos in vitro foram obtidos e extrapolações in vitro-in vivo foram realizadas para calcular alguns parâmetros toxicocinéticos. Os resultados mostraram que as enzimas do CYP450 presentes nos microssomas hepáticos de humanos são capazes de metabolizar o TEB em TEBOH e perfis cinéticos de Michaelis-Menten e perfis bifásicos atípicos foram observados. Ademais, pode ocorrer metabolismo preferencial do S-(+)-TEB comparado ao rac-TEB e R-(-)-TEB, com formação preferêncial do S-(+)- TEBOH. Os estudos de fenotipagem revelaram que múltiplas isoformas do CYP450 estão envolvidas no metabolismo do TEB em TEBOH, com destaque para a CYP3A4 e CYP2C9. Os estudos de inibição enzimática mostraram que o TEB pode inibir as enzimas CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6. Os mecanismos e constantes de inibição foram determinados apenas para o rac-TEB, que mostrou ser um inibidor misto forte da CYP3A4/5 e CYP2C9 e um inibidor competitivo moderado e forte da CYP2D6 e CYP2C19, respectivamente. Além disso, os valores das constantes de inibição indicaram que o risco de interações rac-TEB-fármacos não pode ser ignorado, principalmente interações com fármacos metabolizados majoritariamente pela CYP3A4/5, CYP2C9 e CYP2C19. Dessa forma, esses resultados juntos contribuem para a avaliação do risco de exposição humana ao praguicida quiral TEB e esse risco não deve ser negligenciado.

People are constantly exposed to pesticide residues, either indirectly, through the consumption of contaminated water and food, or directly, such as the exposure of agricultural workers who apply pesticides to the crops. In addition to the concern with human's exposure to these compounds, another important issue is the risk that chiral pesticides pose to human health. Enantiomers of chiral pesticides may have different absorption, distribution, metabolism and excretion in human body, besides toxicity and bioaccumulation in non-target organisms. Tebuconazole (TEB), the compound in study in this work, is a chiral triazole pesticide worldwide used as racemic mixture to control fungal plant pathogens and as wood preservative. Enantioselective studies with TEB indicate that its enantiomers have different biological activities and toxicity to non-target organisms, so the metabolism and toxicity of TEB in human body may also be enantioselective and should be studied. Therefore, the present work proposed to evaluate, enantioselectively, the in vitro phase I metabolism of TEB by using human model and also evaluate the inhibitory potential of TEB over the main cytochrome P450 (CYP450) enzymes in order to verify the risk of pesticide-drug interactions. An enantioselective analytical method using high performance liquid chromatography was developed and validated to simultaneously analyze the enantiomers of TEB and its main metabolite, 1- hydroxytebuconazole (TEBOH). Important in vitro metabolic parameters were obtained, and in vitro-in vivo extrapolations were performed to calculate some toxicokinetic parameters. The results showed that the CYP450 enzymes present in the human liver microsomes are able to metabolize TEB into TEBOH and Michaelis-Menten kinetic profiles and also atypical biphasic kinetic profiles were observed. Furthermore, preferential metabolism of S-(+)-TEB over racTEB and R-(-)-TEB may occur, with preferential production of S-(+)-TEBOH. Phenotyping reaction studies have shown that multiple CYP450 isoforms catalyzed TEB metabolism when TEBOH enantiomers were produced, mainly CYP3A4 and CYP2C9. The enzyme inhibition studies showed that the TEB can inhibit CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6. The inhibition mechanisms and constants were determined only for rac-TEB, which was a strong mixed-type inhibitor of CYP3A4/5 and CYP2C9 and a moderate and strong competitive inhibitor of CYP2D6 and CYP2C19, respectively. In addition, the values of inhibition constants suggested the risk of rac-TEB-drug interactions cannot be ignored, especially with drugs metabolized mainly by CYP3A4/5, CYP2C9 and CYP2C19. Thus, the results together contribute to the risk assessment of human exposure to the chiral pesticide TEB, and the risk should not be neglected.