O tratamento da Doença de Parkinson (DP) com L-DOPA a longo prazo é associado a efeitos colaterais chamados discinesias induzidas por L-DOPA (LIDs). O estriado é uma estrutura chave dos núcleos da base relacionado com as LIDs. Os neurônios espinhosos médios (MSNs) constituem aproximadamente 95% dos neurônios do estriado e compõe as vias diretas e indiretas do controle motor. O tratamento crônico com L-DOPA é capaz de modular essas vias. Muitas evidências sugerem que as LIDs surgiriam como resultado de um desequilíbrio entre as vias diretas e indiretas. A enzima fosfodiesterase 10A (PDE10A) é expressa principalmente em MSNs no corpo estriado e metaboliza os segundos mensageiros (cAMP e cGMP), exercendo assim uma forte modulação da atividade dos MSNs. Assim, nossa hipótese é de que a inibição da fosfodiesterase 10A teria um efeito antidiscinético ao modular a atividade dos MSNs. Todos os procedimentos foram aprovados pelo comitê de ética local (CEUA-FFCLRP / USP (18.5.35.59.5). Ratos lesionados por 6-OHDA foram tratados cronicamente com LDOPA (5 mg/kg/dia mais benserazida 12,5 mg/kg/dia, por via subcutânea) uma vez por dia durante uma semana. Após este período, os ratos discinéticos receberam veículo (n = 9) ou inibidor de PDE10A ME3398 (1 mg/kg/dia, n = 6; 3 mg/kg, n = 4; gavagem) uma hora antes de L-DOPA, uma vez ao dia por duas semanas adicionais. As análises comportamentais foram realizadas para quantificar as LIDs que afetam os membros anteriores, axiais e orofaciais de animais parkinsonianos. O teste de caminhada foi realizado uma vez por semana, 1 hora após a administração de levodopa para monitorar o efeito da atividade antiparkinsoniana da LDOPA nos animais. Após o tratamento, foi realizada eletrofisiologia extracelular in vivo no estriado parkinsoniano para caracterizar as atividades evocadas por estimulação cortical e as atividades espontâneas de MSNs. O ME3398 (1 mg/kg) diminuiu as discinesias axiais, do membro anterior e orofaciais 90 minutos após a administração da L-DOPA na terceira semana de tratamento (p < 0,05 vs. 6-OHDA - veículo + L-DOPA). O ME3398 (3 mg/kg) prolongou as discinesias axiais, do membro anterior e orofaciais até 150 minutos após a administração da L-DOPA na terceira semana de tratamento (p < 0,05 vs. 6-OHDA - veículo + L-DOPA). A análise eletrofisiológica revelou que o ME3398 (3 mg/kg) aumentou a probabilidade de disparos dos MSNs evocados pela estimulação do córtex (p = 0,001 vs. SHAM - veículo 1 + veículo 2 e p = 0,001 vs 6-OHDA - ME3398 (1 mg/kg) + L-DOPA). Não houve diferenças estatísticas significativas entre os grupos na atividade espontânea dos MSNs. Esses dados reforçam a discussão de que os inibidores da PDE10A podem aumentar ou diminuir as discinesias, dependendo da dose utilizada. Além disso, os registros eletrofisiológicos sugerem que as discinesias podem aumentar devido à transmissão facilitada da via cortico-estriatal.

Long-term treatment of Parkinson's disease (PD) with L-DOPA is associated with side effects called L-DOPA-induced dyskinesias (LIDs). The striatum is a key structure of the striatum related to the LIDs. The medium spiny neurons (MSNs) constitute approximately 95% of the striatal neurons and comprise the direct and indirect motor control pathways. Chronic treatment with L-DOPA is able to modulate these pathways. Much evidence suggests that LIDs would emerge as a result of an imbalance between direct and indirect pathways. The enzyme phosphodiesterase 10A (PDE10A) is expressed mainly in MSNs in the striatum and metabolizes the second messengers (cAMP and cGMP), thus exercising a strong modulation of the activity of MSNs. Thus, our hypothesis is that the inhibition of phosphodiesterase 10A would have an antidiscinetic effect by modulating the activity of MSNs. All procedures were approved by the local ethics committee (CEUA-FFCLRP/USP (18.5.35.59.5). Rats injured by 6-OHDA were treated chronically with L-DOPA (5 mg/kg/day plus benserazide 12.5 mg/kg/day, subcutaneously) once a day for a week, after this period the dyskinetic rats received vehicle (n = 9) or PDE10A inhibitor ME3398 (1 mg/kg/day, n=6; 3 mg / kg, n=4; gavage) one hour before L-DOPA, once a day for two additional weeks. Behavioral analyzes were performed to quantify limb, axial and orofacial LIDs that affect parkinsonian animals. The walking test was performed once a week, 1 hour after levodopa administration to monitor the effect of L-DOPA antiparkinsonian activity in animals. After treatment, extracellular electrophysiology was performed in vivo in the parkinsonian striatum to characterize the activities evoked by stimulation cortical and spontaneous activities of MSNs. ME3398 (1 mg/kg) decreased axial, forelimb and orofacial dyskinesias 90 minutes after L-DOPA administration in the third week of treatment (p <0.05 vs. 6-OHDA - vehicle + L-DOPA). ME3398 (3 mg/kg) prolonged axial, forelimb and orofacial dyskinesias up to 150 minutes after L-DOPA administration at the third week of treatment (p < 0.05 vs. 6-OHDA - vehicle + LDOPA). Electrophysiological analysis revealed that ME3398 (3 mg/kg) increased the probability of firing of MSNs evoked by cortex stimulation (p = 0.001 vs. SHAM - vehicle 1 + vehicle 2 and p = 0.001 vs 6-OHDA - ME3398 (1 mg/kg) + L-DOPA). There were no statistically significant differences between groups in the spontaneous activity of MSNs. These data reinforce the discussion that PDE10A inhibitors can increase or decrease dyskinesias, depending on the dose used. Furthermore, electrophysiological recordings suggest that dyskinesias may increase due to facilitated cortico-striatal pathway transmission.